我國是世界上出生缺陷高發(fā)國家之一，每年的出生缺陷兒數(shù)量約占全世界的20％。其中，小兒先天性心臟病（簡稱“先心病”）發(fā)生率為0.4%～1%，即1000名新生兒中就有4至10人患有先天性心臟畸形或缺損。且根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，我國先天性心臟病患兒每年新增15萬至20萬。
新生命的降臨本應(yīng)給家庭帶來歡樂和希望，但先天性心臟病的患兒家庭卻只能沉浸在無邊的痛苦之中。目前，醫(yī)學(xué)界關(guān)于這一疾病的確切致病原因仍不清楚。子宮內(nèi)存在廣泛的結(jié)構(gòu)性問題，其致病根源難以解析、又或者是懷孕期間的一次感染、也可能是某一單個基因的突變都會導(dǎo)致成為這一疾病的致病原因。
最近，發(fā)表在《Science》雜志上的一項(xiàng)研究帶來了好消息。來自格萊斯頓研究所（Gladstone Institutes）和美國加利福尼亞大學(xué)舊金山分校（UCSF）的科學(xué)家利用CRISPR基因編輯技術(shù)對完整家族的基因組進(jìn)行測序，發(fā)現(xiàn)小兒先天性心臟病可能是由父母三種微妙變異基因的組合而引起的。
該論文第一作者、來自格萊斯頓研究所的科學(xué)家Casey Gifford博士說到：“科學(xué)界對于多種遺傳基因變異組合導(dǎo)致復(fù)雜疾病發(fā)生的懷疑已經(jīng)存在了很長時間，但證明它很難實(shí)現(xiàn)。隨著CRISPR基因組編輯的出現(xiàn)和人類多能干細(xì)胞技術(shù)的改進(jìn)，我們認(rèn)為，只要找到合適的案例就能用正確的工具來檢驗(yàn)這一假設(shè)。”
合適的案例終于出現(xiàn)了！
這是Casey Gifford博士首次遇到受到小兒先天性心臟病反復(fù)折磨的一個家庭。其中正在接受治療的是這個家庭的第三個孩子，她才出生不足兩個月，便被宣布由于左心室致密化不全而患有左心室細(xì)胞未完全成熟的小兒先天性心臟病。
然而她并不是這個家庭唯一的患者，她的4歲的姐姐也與她有著相同的境況，甚至還有一位未出世的兄弟姐妹也因?yàn)橄忍煨呐K缺陷而胎死腹中。
但讓人覺得不可思議的是，在對父母雙方的心臟進(jìn)行測試后，研究人員得知父親患有較溫和的成人發(fā)病型心臟病，而母親的心臟正常。
基因組合或許成為致病原因？
論文主要作者、格萊斯頓研究所干細(xì)胞中心的主任Deepak Srivastava博士提出了一個驚人的懷疑：“鑒于兒童疾病的嚴(yán)重程度以及其中一位家長患有無癥狀的這一事實(shí)，我們懷疑兒童的病情是由母親和父親的基因組合引起的。”
為了驗(yàn)證這一猜想，研究人員對該家族的全基因組進(jìn)行了測序，發(fā)現(xiàn)父親在MKL2和MYH7這兩個基因中發(fā)生了突變，使他處于患心臟病的風(fēng)險。而在這種情況下，只有一個MKL2和MYH7的副本發(fā)生了突變，導(dǎo)致數(shù)百個氨基酸中的一個發(fā)生了變化。盡管母親的心臟是正常的，但基因組測序顯示，她在NKX2-5基因上也有一個突變，進(jìn)一步改變了一個氨基酸的表達(dá)。
遺憾的是，這三個孩子不僅從父母親那里繼承了這三種基因突變，還共享了許多其他共同的遺傳變異。
所以，是否只改變這三個基因中的一個副本就足以引起疾??？為了驗(yàn)證這一問題，研究人員使用小鼠模型進(jìn)行了進(jìn)一步的驗(yàn)證。
識別遺傳修飾因子或成為新療法的靶標(biāo)
Srivastava博士及其團(tuán)隊(duì)使用CRISPR基因組編輯技術(shù)，在小鼠的每個基因的一個拷貝上創(chuàng)建了完全相同的突變。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，只攜帶父親的MKL2和MYH7突變或只攜帶母親NKX2-突變的小鼠并沒有表現(xiàn)出任何心臟病的跡象。
但同時三種突變的小鼠卻能顯示出患病兒童中所觀察到的心臟缺陷。相似地，這三種基因組合不僅損害了小鼠的心臟的結(jié)構(gòu)和功能，而且還改變了其心臟和冠狀動脈血管發(fā)育所必需的數(shù)百種其他基因的表達(dá)。
“我們的研究結(jié)果表明，遺傳自母親的基因加劇了父親基因引起的問題，導(dǎo)致兒童患心臟病的形式更為嚴(yán)重。”Casey Gifford博士對此解釋道。
最后，研究人員從每個家庭成員中產(chǎn)生誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞，然后將這些干細(xì)胞誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化為心臟跳動細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，來自孩子的細(xì)胞攜帶了所有這三種突變，顯示出疾病的跡象，而父母的細(xì)胞沒有。研究人員表示，該研究還回答了一個重要問題，即使具有相同基因突變的人也能患有不同形式的疾病。
Srivastava博士感慨道：“這項(xiàng)工作最終提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù)，證明了遺傳修飾是如何起作用并影響人類的疾病過程，以及多個基因如何協(xié)同作用導(dǎo)致人類疾病。同時，這一研究也指出了一種方法，可以根據(jù)這一結(jié)果來引導(dǎo)基因做出更特別的突變，以識別疾病的遺傳修飾因子并將其用作開發(fā)為新療法的靶標(biāo)。”
參考資料：
[1] Oligogenic inheritance of a human heart disease involving a genetic modifier
[2] Combination of three gene mutations results in deadly human heart disease
[3] Three genes kind the ‘recipe’ for kids born with extreme heart defects, scientists discover
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