五類(lèi)傳統(tǒng)口服降糖藥梳理經(jīng)典用藥地位難撼動(dòng)

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2019-05-29

本文對(duì)傳統(tǒng)口服降糖藥進(jìn)行梳理，包括雙胍類(lèi)、α -葡萄糖苷酶抑制劑、磺脲類(lèi)、格列奈類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)。傳統(tǒng)口服降糖藥噻唑烷二酮類(lèi)式微，但雙胍類(lèi)、α -葡萄糖苷酶抑制劑用藥地位仍無(wú)法撼動(dòng)。

1、雙胍類(lèi)：經(jīng)典降糖藥，老樹(shù)開(kāi)新花

II 型糖尿病患者中應(yīng)用最為廣泛的藥物是雙胍類(lèi)降糖藥，其代表藥物為****。

****降糖機(jī)制為抑制糖異生，減少肝臟葡萄糖的輸出，促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，改善機(jī)體的胰島素敏感性，從而達(dá)到降低血糖的作用。除了降低血糖作用之外，****還能降低體重以及降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。因此，****作為糖尿病治療領(lǐng)域的經(jīng)典用藥，因其有心血管方面的獲益、減輕體重改善胰島素抵抗同時(shí)具有良好的安全性而備受推崇。

由于****療效確切且能與大多數(shù)其他口服降糖藥聯(lián)用，目前國(guó)內(nèi)外的糖尿病指南均把其作為治療糖尿病的一線(xiàn)用藥和聯(lián)合用藥中的基礎(chǔ)用藥。

近年來(lái)研究表明，****不僅具有降血糖的作用，還可以被用來(lái)進(jìn)行癌癥預(yù)防和治療，可以改善非酒精性脂肪肝的癥狀，降低帕金森患病率等。隨著其新適應(yīng)癥逐漸被發(fā)現(xiàn)，被稱(chēng)為“神藥”的****未來(lái)極有可能老樹(shù)開(kāi)新花。

****由百時(shí)美施貴寶開(kāi)發(fā)，1957 年在法國(guó)首次被獲準(zhǔn)作為降糖藥物運(yùn)用于臨床。 1994 年 12 月， FDA 批準(zhǔn)其上市， 1999 年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。 2001 年****的銷(xiāo)售達(dá)峰值，逾23億美元。 2002 年專(zhuān)利到期，仿制藥通用名的大量涌入，原研藥格華止銷(xiāo)售額出現(xiàn)明顯下降。 2004 年市場(chǎng)進(jìn)入平穩(wěn)期，近年來(lái)****在其他方面的臨床優(yōu)勢(shì)不斷被發(fā)現(xiàn)，如降低帕金森患病率、進(jìn)行癌癥預(yù)防、防治多囊卵巢綜合征等。 2016 年，****用于抗衰老的臨床試驗(yàn)已經(jīng)獲得 FDA 審批。

據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2017年中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)****銷(xiāo)售終端為36.59億元，同比增長(zhǎng)18.42%。由于施貴寶的格華止胃腸道反應(yīng)較小，且與其他品牌價(jià)格差距不大，一直占據(jù)壟斷地位，其市場(chǎng)份額達(dá)48.66%，北京圣永為10.85%，貴州圣濟(jì)堂占4.19%，北京利齡恒泰占3.48%，深圳中聯(lián)僅為2.72%。

2、α -葡萄糖苷酶抑制劑：國(guó)內(nèi)口服降糖藥NO.1

α-葡萄糖苷酶抑制劑降糖機(jī)制為競(jìng)爭(zhēng)性地與 α-葡萄糖苷酶結(jié)合，抑制該酶的活性，從而減慢糖類(lèi)水解為葡萄糖的速度，同時(shí)減緩小腸對(duì)葡萄糖等碳水化合物的消化吸收，達(dá)到降低餐后血糖的作用，其更適合以碳水化合物（如大米）為主食的東亞人群，因此在我國(guó)一直占據(jù)主導(dǎo)地位，主要品種為阿卡波糖和伏格列波糖。

阿卡波糖和伏格列波糖的作用部位均為腸道，但作用機(jī)制略有不同：阿卡波糖能競(jìng)爭(zhēng)性抑制小腸壁細(xì)胞的α -糖苷酶，從而抑制淀粉分解為雙糖及雙糖分解為單糖；而伏格列波糖抑制腸道α -葡萄糖苷酶，從而抑制了雙糖分解單糖的過(guò)程，兩者在控制餐后血糖的控制效果上無(wú)明顯組間差異，但伏格列波糖引起的腹脹等消化道不良反應(yīng)要少于阿卡波糖。

據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2017年我國(guó)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院α-葡萄糖苷酶抑制劑銷(xiāo)售達(dá)8.20億元，同比增長(zhǎng)4.75%，其中阿卡波糖占87.49%，伏格列波糖占10.34%，米格列醇占2.17%。

阿卡波糖在我國(guó)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)構(gòu)良好，進(jìn)口替代空間大，目前國(guó)內(nèi)僅有 3 家企業(yè)生產(chǎn)在售，原研藥拜糖平（德國(guó)拜耳）、卡博平（華東醫(yī)藥）、阿卡波糖膠囊（四川寶光），市場(chǎng)集中度較高。根據(jù)PDB數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì),阿卡波糖國(guó)產(chǎn)市場(chǎng)份額已由2012年17.6%穩(wěn)步提升至2017年34%。

國(guó)產(chǎn)阿卡波糖市場(chǎng)份額逐年提升

伏格列波糖原研藥武田制藥的倍欣，于1994 年在日本上市， 1999 年進(jìn)入我國(guó)，由于在其進(jìn)入市場(chǎng)之前， α-葡萄糖苷酶抑制劑在國(guó)內(nèi)醫(yī)生中接受程度較高，加之伏格列波糖的胃腸道副作用更小，進(jìn)入市場(chǎng)后呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)。

由于伏格列波糖采用半發(fā)酵-半化學(xué)合成或全化學(xué)合成的方法生產(chǎn)，生產(chǎn)工藝較阿卡波糖更為簡(jiǎn)單，競(jìng)爭(zhēng)格局較為分散。根據(jù) 2015 年樣本醫(yī)院終端數(shù)據(jù)，武田制藥的倍欣市場(chǎng)份額達(dá) 54.7%，江蘇晨牌約占 30.7%，辰欣藥業(yè)與浙江震元分別占比 5.5%與 4.1%。

2015年伏格列波糖武田制藥占比超50%（樣本醫(yī)院終端）

3、磺脲類(lèi)：平穩(wěn)增長(zhǎng)

磺脲類(lèi)藥物屬于胰島素促泌劑，作用機(jī)制主要是通過(guò)刺激胰島β 細(xì)胞分泌胰島素從而降低血糖。目前，很多國(guó)家和地區(qū)仍將磺脲類(lèi)藥物列為口服降糖一線(xiàn)用藥。

磺脲類(lèi)是最早應(yīng)用的胰島素促泌劑，自上世紀(jì) 50 年代被發(fā)現(xiàn)后，現(xiàn)已發(fā)展至第三代。第一代如甲磺丁脲與氯磺丙脲，副作用比較強(qiáng)烈，現(xiàn)已遭棄用；第二代包括格列苯脲、格列波脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮等，格列吡嗪、格列齊特和格列喹酮國(guó)內(nèi)使用比較多；第三代格列美脲兼具促進(jìn)胰島素分泌與增加胰島素敏感性功能，長(zhǎng)效且較少引起低血糖，其已完成對(duì)第二代產(chǎn)品格列吡嗪及格列喹酮的逐步替代。

近年來(lái)，隨著磺脲類(lèi)藥物的繼發(fā)性失效等問(wèn)題，全球磺脲類(lèi)藥物銷(xiāo)售額基本保持穩(wěn)定并有所下降。據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2017年我國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)格列美脲終端市場(chǎng)為20億元，其中賽諾菲的亞莫利市占率達(dá)87%；國(guó)產(chǎn)品牌格列美脲市場(chǎng)較分散，包括江蘇萬(wàn)邦（4%）、石藥歐意（3%）；第二代格列齊特為施維雅的達(dá)美康所占據(jù)，市占率達(dá) 95%，格列吡嗪由輝瑞的瑞易寧主導(dǎo)，市占率近 90%。

2017年樣本醫(yī)院格列美脲競(jìng)爭(zhēng)格局（%）

4、格列奈類(lèi)：非磺脲類(lèi)胰島素促泌劑

格列奈類(lèi)為新型短效非磺脲類(lèi)促胰島素分泌劑，進(jìn)餐后可刺激胰島β細(xì)胞更快、更多地分泌胰島素，增加體內(nèi)胰島素水平，從而有效的控制餐后高血糖，主要包括瑞格列奈、米格列奈和那格列奈。

相較于磺脲類(lèi)藥物具有起效快、作用時(shí)間短等特點(diǎn)，并更少發(fā)生低血糖。同時(shí)，格列奈類(lèi)藥物在體內(nèi)主要經(jīng)肝膽代謝，可用于老年糖尿病和輕中度肝腎功能不全患者。

據(jù)PDB數(shù)據(jù)，2017年我國(guó)瑞格列奈銷(xiāo)售額達(dá)26.9億元，以諾和諾德的諾和龍為主。

5、噻唑烷二酮類(lèi)：副作用事件驅(qū)動(dòng)國(guó)產(chǎn)替代

噻唑烷二酮類(lèi)（TZDs）為胰島素增敏劑，通過(guò)高選擇性激活過(guò)氧化物酶體-增殖體活化受體(PPARγ)，降低胰島素抵抗，增強(qiáng)胰島素作用,從而達(dá)到降低血糖效果，主要包括羅格列酮和吡格列酮。

TZDs 單獨(dú)使用不導(dǎo)致低血糖，但與胰島素或胰島素促泌劑聯(lián)合使用則會(huì)增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，另外包括體重增加和水腫等副作用。

噻唑烷二酮類(lèi)藥物副作用影響使原研廠商銷(xiāo)售受限，而國(guó)內(nèi)仿制藥借機(jī)實(shí)現(xiàn)進(jìn)口替代。2014 年樣本醫(yī)院終端數(shù)據(jù)顯示，目前國(guó)內(nèi)羅格列酮由太極集團(tuán)涪陵制藥占主導(dǎo)地位， 2014 年銷(xiāo)售額占比 77.5%；吡格列酮市場(chǎng)則由日本武田、北京太洋、華東醫(yī)藥、江蘇德源、四川寶光瓜分。

圖表10：2014年我國(guó)羅格列酮（左）及吡格列酮（右）競(jìng)爭(zhēng)格局