大腦CRISPR編輯人工肝臟揭示常見突變致癌基因作用機(jī)制

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來源：藥明康德

2019-05-28

荷蘭Oncode研究所、荷蘭皇家科學(xué)院的研究人員最近開發(fā)了一種研究癌癥突變基因的人體模型，利用CRISPR基因編輯技術(shù)改變?nèi)斯づ囵B(yǎng)的類器官的基因組，評估了肝癌中一種常見突變基因?qū)δ[瘤形成和惡化所起的作用。

荷蘭Oncode研究所、荷蘭皇家科學(xué)院的研究人員最近開發(fā)了一種研究癌癥突變基因的人體模型，利用CRISPR基因編輯技術(shù)改變?nèi)斯づ囵B(yǎng)的類器官的基因組，評估了肝癌中一種常見突變基因?qū)δ[瘤形成和惡化所起的作用。這一結(jié)果發(fā)表在最近一期《細(xì)胞》子刊Cell Stem Cell。

類器官指的是從干細(xì)胞分化出來的三維組織培養(yǎng)物，也被稱為微型器官。過去利用類器官的研究通常把健康組織來源和腫瘤組織來源的類器官進(jìn)行比較，研究疾病和生物功能。此次研究中，科研人員創(chuàng)建了一個(gè)新的模型。他們從健康的人類肝臟中培育出類器官后，用CRISPR/Cas9系統(tǒng)對感興趣的基因進(jìn)行編輯，以確定基因突變對細(xì)胞行為的影響。

在將近1/5的肝癌中，BAP1基因發(fā)生了突變。盡管已知BAP1基因表達(dá)的去泛素酶是一種腫瘤抑制因子，但其確切功能并不清楚。利用新模型，研究者發(fā)現(xiàn)，BAP1突變的肝臟類器官會轉(zhuǎn)變?yōu)榭焖偕L的固體腫塊，細(xì)胞運(yùn)動能力更強(qiáng)，并與其他類器官發(fā)生融合——這些特征類似于癌癥的轉(zhuǎn)移侵襲。而在細(xì)胞核中添加具有正常催化活性的BAP1，可以使細(xì)胞行為恢復(fù)正常，說明BAP1引起的變化是可逆的。

研究小組還開發(fā)出一種帶有4個(gè)基因（TP53、PTEN、SMAD4和NF1）突變的人類肝臟類器官模型，這些基因都在原發(fā)性肝癌中經(jīng)常發(fā)生突變。把這種類肝器官移植到小鼠體內(nèi)后，會形成良性腺瘤；但是，如果同時(shí)還具有BAP1突變，移植后將會形成惡性腫瘤。

研究人員認(rèn)為，CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)讓修改人體類器官的基因組更為便捷，這一模型同樣有助于研究可能在腫瘤形成過程中起作用的其他基因。

參考資料：

[1] Benedetta Artegiani et al., (2019) Probing the Tumor Suppressor Function of BAP1 in CRISPR-Engineered Human Liver Organoids. Cell Stem Cell. Doi: 10.1016/j.stem.2019.04.017

[2] Miniature livers reveal behavior of common cancer-causing gene mutation. Retrieved May 27, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/miniature-livers-reveal-behavior-common-cancer-causing-gene-mutation

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