阿爾茨海默癥患者的腦細胞死亡之路，原來是它在作祟

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來源：藥明康德

2019-05-27

阿爾茨海默癥（AD）是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，其臨床特征在于記憶和認知功能的進行性惡化。阿爾茨海默癥是美國第六大死因，據(jù)估計，美國有580萬人患有該疾病，全世界則有4400萬人。

阿爾茨海默癥（AD）是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，其臨床特征在于記憶和認知功能的進行性惡化。阿爾茨海默癥是美國第六大死因，據(jù)估計，美國有580萬人患有該疾病，全世界則有4400萬人。到2050年，由于全球人口的增長和老齡化，預(yù)計這兩個數(shù)字將分別升至1400萬和1.35億。

近日，Van Andel研究所的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種新的機制，揭示了阿爾茨海默癥患者的細胞死亡之路。“阿爾茨海默癥是世界范圍內(nèi)一個日益嚴重的公共健康問題。我們需要為病人提供更好的選擇，”論文主要作者、Van Andel研究所助理教授Viviane Labrie博士說，“我們現(xiàn)在對導(dǎo)致阿爾茨海默癥的分子因素有一個更好的理解，我們可以利用這些因素開發(fā)改進和急需的治療和預(yù)防策略。”

目前，阿爾茨海默癥的治療方式主要是輔助性治療，還沒有徹底治愈該疾病的藥物。關(guān)于阿爾茨海默癥的致病理論存在多個假說，當(dāng)下主流的包括遺傳因素致病假說、β-淀粉樣蛋白假說、tau 蛋白假說。最新這項發(fā)現(xiàn)將這三個長期存在的假說結(jié)合在一起，解釋了健康細胞是如何患病的，為科學(xué)家們提供了篩選減緩或阻止疾病進展化合物的新途徑。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在《Nature Communications》雜志上。

增強子在作祟

在最新的這項研究中，研究人員將目光集中在一種名為增強子的DNA序列上。增強子可以根據(jù)年齡和環(huán)境因素等影響，上調(diào)或下調(diào)基因的活性。Labrie和她的同事全面研究了處于不同阿爾茨海默癥階段人的腦細胞中的增強子，并將它們與健康人的細胞進行了比較。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在正常細胞衰老過程中，增強子會逐漸喪失重要的表觀遺傳標(biāo)記。而患有阿爾茨海默癥的人的大腦則加速了這一過程，使他們的腦細胞衰老更快，且更容易受到這種疾病的影響。

與此同時，這些增強子過度激活了一系列參與阿爾茨海默癥腦細胞病變的基因，刺激斑塊和纏結(jié)的形成，并在完成分裂的細胞中重新激活細胞周期——這是一種高度**的組合。

“在成年人中，腦細胞通常已經(jīng)完成細胞分裂。當(dāng)增強子重新激活這一過程時，是非常有害的，”Labrie說，“我們發(fā)現(xiàn)增強子的變化也會促進斑塊的形成，斑塊就像是有毒纏結(jié)擴散的‘汽油’，像野火一樣在大腦中蔓延?？傊?，促進斑塊、纏結(jié)和細胞周期再激活的增強因子異常，似乎正在為阿爾茨海默病中的腦細胞死亡鋪平道路。”

重要的是，Labrie和她的同事將增強子的變化與阿爾茨海默癥患者認知能力下降的速度聯(lián)系起來。

此外值得注意的是，該研究是對人類腦細胞和阿爾茨海默癥增強子的首次全面研究，包括對表觀遺傳學(xué)、遺傳學(xué)、基因表達和蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)的深入分析。

接下來，研究小組將開發(fā)新的實驗系統(tǒng)來篩選可能修復(fù)增強子失調(diào)的化合物，這些化合物有望成為新的治療手段或預(yù)防措施。

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