通過(guò)分析外顯子發(fā)現(xiàn)與糖尿病相關(guān)的罕見(jiàn)DNA突變

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來(lái)源：生物探索

2019-05-27

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球有4億多人患有糖尿病，其中絕大多數(shù)是2型糖尿病?？膳碌氖?，糖尿病已經(jīng)是全球第七大致死原因。如今對(duì)于糖尿病的研究也越來(lái)越多。隨著技術(shù)的發(fā)展，科學(xué)家們借助基因測(cè)序技術(shù)得以從外顯子層面更加深入地了解糖尿病。

近日，《Nature》雜志上發(fā)表了一篇有關(guān)于2型糖尿病的大規(guī)模調(diào)查研究。該研究是目前為止規(guī)模的外顯子測(cè)序。最終，研究人員確定了四個(gè)影響糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的罕見(jiàn)變異基因。這些數(shù)據(jù)表明，未來(lái)可能還會(huì)發(fā)現(xiàn)數(shù)百個(gè)基因。

本次研究團(tuán)隊(duì)陣容豪華，牛津大學(xué)糖尿病醫(yī)學(xué)教授、麻省總醫(yī)院糖尿病科主任、哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)教授、羅德研究所糖尿病研究組主等業(yè)界大牛組成了一個(gè)國(guó)際聯(lián)盟。他們分析了近4.6萬(wàn)來(lái)自歐洲、非洲裔美國(guó)人、拉美裔/拉丁裔、東亞和南亞血統(tǒng)人群的數(shù)據(jù)。以往的調(diào)查研究都是以歐洲人為調(diào)查對(duì)象，以至于一些調(diào)查研究并不具有代表性，不能適用于其它地區(qū)的糖尿病患者。

密歇根大學(xué)公共衛(wèi)生院生物統(tǒng)計(jì)學(xué)教授Michael Boehnke說(shuō)：“研究大量來(lái)自不同血統(tǒng)的個(gè)體樣本很重要，大多數(shù)大型人口研究關(guān)注的都是歐洲血統(tǒng)的個(gè)體，這使得研究結(jié)果很難在全球范圍內(nèi)推廣。研究對(duì)象群體越是多樣化，信息就越多，科學(xué)性就越強(qiáng)。”

外顯子測(cè)序助力

在這項(xiàng)研究中，研究人員對(duì)基因組中所有編碼蛋白質(zhì)的區(qū)域進(jìn)行測(cè)序，即所謂的 “外顯子組”(exome) 測(cè)序。

分析外顯子組起到了補(bǔ)充作用。目前，全基因組關(guān)聯(lián)分析 (GWAS)是尋找疾病相關(guān)變異非常流行的一種方法。這種方法可以非常有效地在整個(gè)基因組中發(fā)現(xiàn)常見(jiàn)的疾病變異，但缺點(diǎn)是可能會(huì)漏掉不太常見(jiàn)的外顯子變異。

在基因表征中使用外顯子組測(cè)序數(shù)據(jù)的建議工作流程。

因此，研究外顯子組有助于找出對(duì)蛋白功能或疾病具有顯著影響的變異。這為基因功能和疾病風(fēng)險(xiǎn)之間建立直接的因果關(guān)系，提供對(duì)疾病相關(guān)基因的寶貴意見(jiàn)，進(jìn)而可以提出新的藥物靶點(diǎn)。

具體來(lái)說(shuō)，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)分析外顯子組找出7個(gè)位點(diǎn)上15個(gè)變異位點(diǎn)具有顯著關(guān)聯(lián)性，其中2個(gè)是過(guò)去GWAS沒(méi)有發(fā)現(xiàn)的新變異位點(diǎn)。在基因級(jí)別上，有3個(gè)基因達(dá)到顯著關(guān)聯(lián)。

這項(xiàng)研究的第一作者Jason Flannick說(shuō):“我們現(xiàn)在對(duì)罕見(jiàn)的DNA變異在糖尿病中的作用有了更新的認(rèn)識(shí)。這些罕見(jiàn)變異的發(fā)現(xiàn)可能為藥物開(kāi)發(fā)提供更有價(jià)值的信息。事實(shí)上，我們可以在許多基因中發(fā)現(xiàn)它們與疾病相關(guān)的證據(jù)，這些基因可以作為新藥的靶點(diǎn)，也可以用來(lái)研究疾病發(fā)展的基本過(guò)程。”

研究人員打算在未來(lái)的研究中增加樣本量。這可能是對(duì)2型糖尿病進(jìn)行的規(guī)模的外顯子組測(cè)序研究，其樣本人數(shù)接近5萬(wàn)，但正如作者在文中所述，即使是那些重要的罕見(jiàn)變異，也可能需要7.5萬(wàn)至18.5萬(wàn)例樣本。

該小組的所有結(jié)果都通過(guò)2型糖尿病知識(shí)門(mén)戶(hù)網(wǎng)站在網(wǎng)上公開(kāi)，使世界各地的科學(xué)家能夠訪(fǎng)問(wèn)和使用這些信息進(jìn)行自己的研究。

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