藥物晶型專(zhuān)利經(jīng)典案例：阿德福韋酯-正大天晴VS天津藥物研究院

       藥物晶型專(zhuān)利，作為藥品專(zhuān)利屬性的重要模塊，越來(lái)越受到科研工作的重視！從早年的“易寫(xiě)&易授權(quán)”，到今天的“難寫(xiě)&難授權(quán)&易受攻擊”，在藥物開(kāi)發(fā)的過(guò)程中，想要穩(wěn)固自己的勝利果實(shí)，晶型專(zhuān)利的撰寫(xiě)，即重要又頗為傷腦筋！筆者根據(jù)自身的工作體會(huì)，總結(jié)了一些國(guó)內(nèi)外知名的藥物晶型專(zhuān)利經(jīng)典案例，與大家分享。本案例，即正大天晴與天津藥物研究院關(guān)于抗乙肝病毒 藥物阿德福韋酯的專(zhuān)利無(wú)效案，希望可以給大家?guī)?lái)啟示！

       1. 藥物晶型及其專(zhuān)利的重要性

       對(duì)于藥物而言，在早期開(kāi)發(fā)，當(dāng)先導(dǎo)化合物優(yōu)化為候選藥物準(zhǔn)備進(jìn)入開(kāi)發(fā)階段時(shí)，候選藥物能否成藥至關(guān)重要，晶型就是影響藥物成藥性的重要因素之一。藥物因晶型不同，可能具有不同的生物利用度、溶解度、熔點(diǎn)、化學(xué)物理穩(wěn)定性等，進(jìn)而影響藥物的安全性、有效性。所以，在技術(shù)層面，“好”的藥物晶型往往能夠提高藥物的生物活性、API的熱力學(xué)穩(wěn)定性、制劑的穩(wěn)定性，且利于制劑成型。

       而在專(zhuān)利層面，藥物晶型專(zhuān)利的重要性在于：對(duì)于原研藥企，通過(guò)申請(qǐng)藥物晶型專(zhuān)利能夠獲得技術(shù)保護(hù)，在延長(zhǎng)基礎(chǔ)專(zhuān)利保護(hù)期的同時(shí)可形成對(duì)仿制藥企業(yè)的專(zhuān)利壁壘；對(duì)于仿制藥企，通過(guò)研發(fā)不同的藥物晶型并請(qǐng)求專(zhuān)利保護(hù)，能夠繞開(kāi)原研藥廠(chǎng)的專(zhuān)利屏障，在與原研藥企的競(jìng)爭(zhēng)中另辟蹊徑，在市場(chǎng)中博得一席之地。

       2. 本案圍繞品種~“阿德福韋酯”簡(jiǎn)介

       阿德福韋酯，一種核苷類(lèi)似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI），用于12歲及以上慢性乙肝患者的治療，由吉利德公司研發(fā)，2002年9月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2003年3月獲歐洲EMA批準(zhǔn)，2004年10月獲日本PMDA批準(zhǔn)，其最早由吉利德公司在美國(guó)上市銷(xiāo)售，商品名為Hepsera?。

       從年銷(xiāo)售額方面來(lái)看，該品種全球銷(xiāo)售峰值出現(xiàn)在2010年，雖然沒(méi)能達(dá)到令業(yè)界持續(xù)關(guān)注的超級(jí)重磅級(jí)別水平，但對(duì)于我國(guó)這樣一個(gè)乙肝大國(guó)來(lái)說(shuō)，在早年絕對(duì)是炙手可熱的品種。

       專(zhuān)利保護(hù)方面，化合物專(zhuān)利并未在我國(guó)獲得保護(hù)，但在我國(guó)對(duì)其4種晶型進(jìn)行專(zhuān)利申請(qǐng)，包括Ⅰ型（無(wú)水結(jié)晶型）、Ⅱ型（水合型）、Ⅲ型（甲醇溶劑化型）、Ⅳ型（富馬酸鹽或其他有機(jī)無(wú)機(jī)鹽復(fù)合物）。

       （年報(bào)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)）

       3. 專(zhuān)利無(wú)效案~企業(yè)雙方基本信息

       無(wú)效請(qǐng)求人：江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司（以下稱(chēng)：正大天晴）

       權(quán)屬專(zhuān)利“匹伏阿德福韋的晶體”（申請(qǐng)日：2002.7.8；授權(quán)日：2005.7.20）

       專(zhuān)利：CN02137905.X

       商品名：名正（上市時(shí)間：2006.5）

       （專(zhuān)利：CN02137905.X）

       專(zhuān)利權(quán)人：天津藥物研究院

       權(quán)屬專(zhuān)利“阿德福韋酯結(jié)晶形態(tài)及其制備方法”（申請(qǐng)日：2002.11.19；授權(quán)日：2007.3.7）

       專(zhuān)利：CN02148744.8

       商品名：代丁（上市時(shí)間：2005.4，早于名正）

       （專(zhuān)利：CN02148744.8）

       4. 精彩的案件過(guò)程

       2008年8月27日，正大天晴以專(zhuān)利權(quán)人專(zhuān)利不符合專(zhuān)利法第22條第2款（新穎性）、專(zhuān)利法第26條第4款（說(shuō)明書(shū)公開(kāi)）、專(zhuān)利法實(shí)施細(xì)則第13條第1款的規(guī)定，向?qū)＠麖?fù)審委員會(huì)請(qǐng)求宣告該專(zhuān)利無(wú)效。

       請(qǐng)求人（正大天晴）認(rèn)為“專(zhuān)利權(quán)人專(zhuān)利”要求保護(hù)的晶體與在先公開(kāi)的“請(qǐng)求人專(zhuān)利”要求保護(hù)的晶體相同，該申請(qǐng)不具新穎性；同時(shí)，“專(zhuān)利權(quán)人專(zhuān)利”的權(quán)利要求并未得到說(shuō)明書(shū)的支持，請(qǐng)求宣告“專(zhuān)利權(quán)人專(zhuān)利”無(wú)效。并提交證據(jù)1~12。

       請(qǐng)求人認(rèn)為，“專(zhuān)利權(quán)人專(zhuān)利”與“請(qǐng)求人專(zhuān)利”要求保護(hù)的晶體化學(xué)成分相同，其X-射線(xiàn)衍射（XRD）、差示掃描量熱（DSC）和紅外吸收光譜（IR）表征參數(shù)與“請(qǐng)求人專(zhuān)利”沒(méi)有實(shí)質(zhì)性差異，“專(zhuān)利權(quán)人專(zhuān)利”構(gòu)成抵觸申請(qǐng)。

       （請(qǐng)求人權(quán)屬專(zhuān)利權(quán)利要求1）

       專(zhuān)利權(quán)人（天津藥物研究院）認(rèn)為在XRD圖譜中，同一晶體應(yīng)是至少?gòu)?qiáng)度位列前8或前10的衍射峰具有誤差范圍內(nèi)的相同的峰位置和強(qiáng)度，且按照峰強(qiáng)度排列的峰位置順序亦應(yīng)匹配；DSC和IR作為晶型表征的輔助手段，容易受測(cè)試條件及尋峰條件差異的影響，“專(zhuān)利權(quán)人專(zhuān)利”所示DSC、IR峰均超出了本領(lǐng)域公知的誤差范圍，兩晶體不同。并提交反證1-7。

       （專(zhuān)利權(quán)人權(quán)屬專(zhuān)利權(quán)利要求1/2；后刪除了權(quán)利要求2）

       專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)合議組結(jié)合雙方提供的證據(jù)審理得出：①盡管“請(qǐng)求人專(zhuān)利”沒(méi)有公開(kāi)XRD衍射峰的強(qiáng)度值，但本領(lǐng)域技術(shù)人員從公開(kāi)信息可以直觀地判斷各XRD峰位置及相對(duì)強(qiáng)度，在本研究領(lǐng)域做定性分析時(shí)，衍射線(xiàn)位置匹配是第一位的，強(qiáng)度匹配是第二位，故無(wú)法單純依據(jù)“請(qǐng)求人專(zhuān)利”未公開(kāi)峰強(qiáng)度就不質(zhì)疑兩種晶體相同的可能；②“請(qǐng)求人專(zhuān)利”在2θ小于5°處有一強(qiáng)峰，請(qǐng)求人通過(guò)對(duì)橫坐標(biāo)的補(bǔ)充測(cè)量得出該峰的位置在3.60，這與權(quán)利人的3.68大體一致。然而，專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)指出，采用這種方式獲得衍射峰值沒(méi)有證據(jù)支持，而且根據(jù)《專(zhuān)利審查指南》的規(guī)定，通過(guò)測(cè)量附圖而得出的尺寸參數(shù)不屬于該文件原始公開(kāi)的一部分。據(jù)此，合議組無(wú)法認(rèn)定“專(zhuān)利權(quán)人專(zhuān)利”與“請(qǐng)求人專(zhuān)利”要求保護(hù)的晶體相同。綜上：請(qǐng)求人關(guān)于“專(zhuān)利權(quán)人專(zhuān)利”與“請(qǐng)求人專(zhuān)利”要求保護(hù)的晶體相同、構(gòu)成抵觸申請(qǐng)，認(rèn)為該專(zhuān)利不具新穎性的主張不成立。

       請(qǐng)求人指出，權(quán)利要求1的IR參數(shù)包括852cm-1處的吸收峰，但說(shuō)明書(shū)附圖8并未公開(kāi)該峰；對(duì)于15個(gè)XRD衍射峰，說(shuō)明書(shū)中并未記載該圖譜，說(shuō)明書(shū)公開(kāi)不充分，權(quán)利要求1不能得到說(shuō)明書(shū)的支持。

       合議組指出，XRD、IR等圖譜在晶體表征時(shí)通常以強(qiáng)度較大的若干峰作為圖譜代表，不須用文字詳盡。而且，特征峰的選擇也只能無(wú)限接近于圖譜，不可能完全、精確地重現(xiàn)圖譜每一細(xì)微之處。此外，從說(shuō)明書(shū)及權(quán)利要求書(shū)的整體內(nèi)容看，本專(zhuān)利僅涉及一種新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯，以XRD峰位置及強(qiáng)度表征晶體，并不影響權(quán)利要求保護(hù)的晶體的一致性。

       請(qǐng)求人認(rèn)為權(quán)利要求3中“起始原料為無(wú)水阿德福韋酯”、“真空蒸干溫度為20～60℃”這兩點(diǎn)并未在說(shuō)明書(shū)中記載體現(xiàn)。鑒于結(jié)晶條件的細(xì)微變化可能導(dǎo)致晶型的不同，故必須公開(kāi)至少一種記載具體操作條件的實(shí)施例，這也是晶體的制備判定標(biāo)準(zhǔn)。

       合議組認(rèn)為，“專(zhuān)利權(quán)人專(zhuān)利”實(shí)施例用到的真空蒸干溫度分為別35～40℃、30～60℃、20～60℃，均在權(quán)利要求3聲稱(chēng)的20～60℃之間；且實(shí)施例均以形態(tài)1的阿德福韋酯（不含水及結(jié)晶溶劑）為原料進(jìn)行制備。換句話(huà)說(shuō)，本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)公開(kāi)了權(quán)利要求3以“無(wú)水阿德福韋酯”為原料且在真空蒸干溫度為20～60℃的條件下制備本專(zhuān)利結(jié)晶的方法。

       請(qǐng)求人認(rèn)為，“專(zhuān)利權(quán)人專(zhuān)利”權(quán)利要求5、7保護(hù)的是“一種藥物組合物，該組合物含有藥理學(xué)上有效量的權(quán)利要求1所述阿德福韋酯結(jié)晶”、“微晶纖維素、乳糖、羥丙基纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂”，說(shuō)明書(shū)中并未公開(kāi)如上權(quán)利要求所述幾種物質(zhì)任意劑量形成的組合物，公開(kāi)不充分。

       合議組認(rèn)為，除實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)足以證明晶體的用途或效果外，本領(lǐng)域技術(shù)人員也足以作出判斷。本案中，藥學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員在藥學(xué)活性成分公開(kāi)的基礎(chǔ)上，一般都具有篩選各種常規(guī)輔料以制備藥物組合物的能力，除非有證據(jù)表明某種輔料或某種劑量不能有效形成藥物組合物，需本領(lǐng)域技術(shù)人員做創(chuàng)造性勞動(dòng)方能獲得。顯然本案并不存在如此情況，故判定該說(shuō)明書(shū)公開(kāi)充分。

       2009年1月13日，專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)對(duì)該專(zhuān)利無(wú)效案進(jìn)行了口頭審理，并于2009年8月21日作出“第13804號(hào)無(wú)效宣告請(qǐng)求審查決定”，維持“專(zhuān)利權(quán)人專(zhuān)利”有效的決定。決定作出后，雙方很快達(dá)成和解。

       （公開(kāi)/隱含推定數(shù)據(jù)對(duì)比）

       5. 通過(guò)該案件所學(xué)習(xí)到的知識(shí)點(diǎn)

       新穎性方面

       1. 選擇公知技術(shù)分析本藥物晶型專(zhuān)利權(quán)利特征，確定與該專(zhuān)利權(quán)利要求最為接近的在先公知技術(shù)，判斷比對(duì)條件是否相同。若本申請(qǐng)與公知技術(shù)測(cè)定條件相同、測(cè)定結(jié)果在允許誤差范圍外，則作進(jìn)一步判斷；否則，本申請(qǐng)無(wú)實(shí)質(zhì)新穎性。

       2. 選擇比對(duì)方法鑒于XRD波譜與晶體具有指紋性，X-射線(xiàn)衍射法在參數(shù)表征方面具有專(zhuān)屬性。因此，在選擇比對(duì)方法時(shí)，應(yīng)以XRD為主，IR、DSC、NMR可作為輔助表征手段。

       3. 選擇比對(duì)參數(shù)在參數(shù)表征時(shí)，無(wú)需窮盡所有峰的位置及峰強(qiáng)度，僅需將主要特征峰表征清楚，以峰位置為第一位、峰強(qiáng)度為第二位，保證在晶體參數(shù)的表征下，權(quán)利要求與說(shuō)明書(shū)所述晶體為同一物。此外，應(yīng)參照公知技術(shù)所述XRD波譜，強(qiáng)化小角度峰的差異性。

       說(shuō)明書(shū)公開(kāi)方面

       1．晶體的確認(rèn)依靠XRD、IR、DSC等手段確定所要保護(hù)的晶體結(jié)構(gòu)或參數(shù)。

       2．晶體的制備以權(quán)利要求為指導(dǎo)，包含不少于1例實(shí)施例，且所用制備條件應(yīng)與制備方法權(quán)利要求統(tǒng)一。

       3．晶體的效果應(yīng)以本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠預(yù)見(jiàn)為準(zhǔn)，出現(xiàn)特殊例外情況，應(yīng)闡述清楚，避免別人以權(quán)利要求未得到說(shuō)明書(shū)支持為由提出無(wú)效宣告請(qǐng)求。

       參考：

       1.《創(chuàng)新藥物研發(fā)科技投入與激勵(lì)法律制度研究》

       2.《藥物晶型專(zhuān)利保護(hù)》

       3.《藥物知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)之第二道防線(xiàn)~晶型》

       4.《中華人民共和國(guó)藥典》

       5.《高等結(jié)構(gòu)分析》

       6.《X射線(xiàn)衍射分析原理與應(yīng)用》

       7.《醫(yī)藥及生物領(lǐng)域發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)文件的撰寫(xiě)與審查》

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