卡瑞利珠單抗是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的PD-1抗體藥物，2018年4月獲CDE承辦受理。恒瑞醫(yī)藥PD-1單抗（卡瑞利珠單抗，商品名：艾立妥）已在當天獲批上市。本次獲批的適應癥為既往接受過至少二線系統(tǒng)治療的復發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者的治療。這一適應癥與此前獲批的信迪利單抗完全一致。在卡瑞利珠單抗過審之后，國內(nèi)在審的PD-1單抗藥物就只剩下百濟神州一家。這也意味著國內(nèi)PD-1單抗藥物的市場競爭即將進入第二階段的適應癥比拼。
副作用縈繞，恒瑞醫(yī)藥已在著手解決
此次卡瑞利珠單抗獲批的霍奇金淋巴瘤適應癥主要基于2017年6月開展的相關(guān)臨床試驗（登記號CTR20170500）。該項臨床試驗計劃入組60人，實際入組75人。根據(jù)該項試驗在2018年9月的CSCO學術(shù)年會上公布的臨床實驗結(jié)果，截至2018年3月18日，共有合格病例66個，其中有20例完全緩解，36例部分緩解，完全緩解率（CR）30.3%，總體緩解率（ORR）84.8%。
目前卡瑞利珠單抗最受人關(guān)注的就是不良反應問題。根據(jù)此前的披露，使用卡瑞利珠單抗的患者有60-70%發(fā)生了毛細血管增生癥（CCEP）。2017年一篇發(fā)表于《臨床腫瘤學雜志》的文章對接受卡瑞利珠單抗治療的患者進行了數(shù)據(jù)統(tǒng)計和分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在所有可評價療效的45例患者中,35例發(fā)生CCEP，發(fā)生CCEP的患者顯著高于未發(fā)生者。
2019年1月發(fā)表于《mAbs》上的一篇文章中詳細闡述了產(chǎn)生這一不良反應的可能原因。研究者們從人類受體蛋白質(zhì)組中篩選出了卡瑞利珠單抗的低親和力結(jié)合受體，并在其中發(fā)現(xiàn)了血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR2）。這意味著卡瑞利珠單抗是VEGFR2的有效激動劑，并可能因此引起血管內(nèi)皮細胞活化并驅(qū)動血管瘤發(fā)展，進而導致毛細血管增生癥的發(fā)生。
雖然卡瑞利珠單抗的使用會在多數(shù)患者身上引起CCEP，但是對于患者的生活質(zhì)量并沒有太大影響。并且CCEP的主要的發(fā)生區(qū)域在體表皮膚上，沒有發(fā)現(xiàn)發(fā)生在內(nèi)臟粘膜的病例。發(fā)生CCEP的患者預計在3-6個月的時間中，增生會逐漸變小、變淺，直至消失。
卡瑞利珠單抗正在進行的臨床試驗
目前卡瑞利珠單抗主要的臨床研究集中在與化療或其他藥物的聯(lián)合治療上。在藥品臨床試驗與登記平臺上可以查詢到的有關(guān)卡瑞利珠單抗的臨床試驗共33項，包括有20項聯(lián)合治療臨床試驗和13項單藥治療臨床試驗。其中有10項臨床試驗已經(jīng)進入Ⅲ期臨床階段，適應癥覆蓋非小細胞肺癌、肝細胞癌、食管癌等多種高發(fā)腫瘤類型。
在聯(lián)合治療中，有8項與阿帕替尼的聯(lián)合治療臨床試驗正在進行。阿帕替尼是一種小分子抗血管生成藥物，具有高度選擇性結(jié)合VEGFR2的特點。恒瑞醫(yī)藥可能是希望通過阿帕替尼來阻止卡瑞利珠單抗與VEGFR2的結(jié)合，從而防止CCEP的發(fā)生。這可能也將成為卡瑞利珠單抗未來的主要發(fā)展方向。
PD-1單抗競爭白熱化，即將進入適應癥的“軍備競賽”
目前已過審的五款PD-1單抗藥物
目前過審的五款PD-1單抗只覆蓋了三種適應癥。本次恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗獲批的適應癥是霍奇金淋巴瘤，與信達生物的信迪利單抗（達伯舒）適應癥相同。同一適應癥的同類藥物勢必會引起市場競爭。目前唯一獲批用于非小細胞肺癌的納武利尤單抗（歐狄沃）在國內(nèi)PD-1市場的競爭中占據(jù)上風，而剛剛加入戰(zhàn)局的卡瑞利珠單抗則可能由于副作用和適應癥重疊在此番競爭中暫時落后。但恒瑞醫(yī)藥加入后的PD-1單抗戰(zhàn)局究竟將向哪個方向發(fā)展，還是要等待市場做出決定。
藥品臨床試驗登記與信息公示平臺上顯示的PD-1單抗臨床試驗情況
在卡瑞利珠單抗過審之后，目前已受理但仍未過審的PD-1單抗就只剩下百濟神州的替雷利珠單抗。其它還未申報的PD-1單抗研發(fā)進度與第一批的六種藥物已經(jīng)拉開了較大的差距，進展最快的復宏漢霖和康方天成才剛剛開始Ⅲ期臨床試驗。因此在卡瑞利珠單抗獲批之后，短期之內(nèi)可能獲批的PD-1單抗還有一種。這也意味著PD-1單抗市場的首輪競爭接近尾聲。而對于目前仍在臨床階段的PD-1單抗藥物來說，留給他們的市場份額已經(jīng)不多了。國內(nèi)的市場已經(jīng)基本被目前已獲批的藥物瓜分完畢。如果其他PD-1藥物仍想繼續(xù)沖擊市場的話，只能依靠不同適應癥和價格與已上市的藥物進行錯位競爭。
在首輪競爭之后，已經(jīng)獲批的PD-1單抗將繼續(xù)尋求更多的適應癥擴充，這也將會是下一階段PD-1單抗市場競爭的核心。雖然卡瑞利珠單抗如今已經(jīng)失去了先發(fā)優(yōu)勢，但是恒瑞醫(yī)藥為卡瑞利珠單抗準備了后續(xù)的33項臨床試驗，遠超其他PD-1單抗的臨床試驗數(shù)量。其他五款第一批藥物正在進行的臨床試驗也在11-21項。其中歐狄沃的Ⅲ期臨床試驗最多，達14項。可瑞達雖然在進行的臨床試驗最少，但是在藥審中心的公開信息中可查到目前可瑞達有20項相關(guān)內(nèi)容正在審批，估計是可瑞達申報的在國外已獲批的適應癥。因此目前來看，第一批上市的PD-1單抗都已經(jīng)做好了第二階段競爭的準備，并且這場沒有硝煙的戰(zhàn)爭可能已經(jīng)打響。
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