K藥美國III期臨床失敗引發(fā)蝴蝶效應(yīng) 20多家國內(nèi)藥企坐不住了

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作者：高嵩來源：E藥經(jīng)理人

2019-05-23

以2019年為分水嶺，中國PD-1靶向藥的競爭格局發(fā)生了本質(zhì)變化。此前，對于布局PD-1的藥企，比拼的是誰的PD-1靶向藥更快上市，同時各家藥企對于PD-1靶向藥整體的市場情況有著比較積極的預(yù)期。

而隨著外資藥企BMS、默沙東的O藥、K藥以4成降價幅度進入到中國市場，君實及信達的PD-1靶向藥以極低定價上市，與此同時，恒瑞醫(yī)藥及百濟神州的PD-1靶向藥進入上市最后沖刺階段，留給后來者的商業(yè)化空間已經(jīng)不多，“撤退”已經(jīng)成為不少后來者的選擇。

此前，據(jù)哈爾濱血液腫瘤研究所所長馬軍講到，到2019年4月26日為止，PD-1 38個廠家報批臨床試驗，已經(jīng)退出了8個。

在此大背景下，2019年之后中國PD-1靶向藥市場競爭更集中在了頭部的6家企業(yè)，而競爭的關(guān)鍵點則是商業(yè)化和臨床適應(yīng)癥及聯(lián)合用藥方案的拓展。

商業(yè)化的核心思路，則是價格競爭和借力醫(yī)保報銷。價格上，無論是K藥、O藥還是特瑞普利單抗、信迪利單抗，都以相對較低的定價進入到市場中。而在醫(yī)保報銷上，各家也在加緊“攻城略地”。2018年11月21日，深圳市人社局公布的信息顯示，將默沙東的PD-1單抗可瑞達，納入重特大疾病醫(yī)療保險增補目錄。

而就在前天，君實生物特瑞普利單抗（黑色素瘤適應(yīng)癥）與默沙東可瑞達（非小細胞肺癌適應(yīng)癥）被納入珠海市補充醫(yī)療保險惡性腫瘤自費藥項目藥品目錄（第三批），符合條件的參保人可以享受惡性腫瘤自費藥項目待遇。

商業(yè)化之外，臨床適應(yīng)癥拓展和聯(lián)合用藥方案的探索成為各家競爭的焦點。但值得注意是，由于臨床試驗方案同質(zhì)化嚴重以及方案設(shè)計多“以美國馬首是瞻”，PD-1臨床試驗的研發(fā)風(fēng)險不斷累積，而近期則暴露了出來。

海對岸的“蝴蝶效應(yīng)”

上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院肺部腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中心主任陸舜此前曾指出，中國醫(yī)藥創(chuàng)新需要思考的一個問題是，免疫治療方面的臨床試驗要基于中國患者的特點，創(chuàng)新性地進行設(shè)計。以國內(nèi)PD-1臨床研究為例，他認為，國際上進行的PD-1的研究都有各自的特點，且在臨床應(yīng)用上領(lǐng)先中國發(fā)展三年，但中國當(dāng)前相關(guān)的臨床研究設(shè)計趨于同質(zhì)化。“我們需要回答的是不同的PD-1到底是不是一樣的，如果是不一樣的，同質(zhì)性的設(shè)計就可能產(chǎn)生很大風(fēng)險。”

事實上，國內(nèi)不少的PD-1靶向藥的臨床試驗研究設(shè)計都參照了美國K藥、O藥的臨床試驗思路，而近期K藥、O藥在美國的相關(guān)臨床試驗研究接連出現(xiàn)失敗的情況下，相關(guān)的影響也在國內(nèi)產(chǎn)生了“蝴蝶效應(yīng)”，使得不少臨床試驗研究設(shè)計與之類似的本土PD-1藥企遭受沖擊，臨床試驗的研發(fā)風(fēng)險暴露。

一位國內(nèi)創(chuàng)新藥臨床CRO的相關(guān)人士向E藥經(jīng)理人透露，近段時間，K藥在美國的兩個主要的臨床III期試驗都宣告失敗，而其中聯(lián)合化療的臨床試驗在國內(nèi)產(chǎn)生了不小影響。消息一傳出來，國內(nèi)不少布局PD-1的藥企傻眼了，因為同樣的聯(lián)合用藥臨床試驗國內(nèi)有20多家正在做。

默沙東官網(wǎng)披露的信息顯示，PD-1單抗 K藥在美國的III期臨床試驗在今年已經(jīng)遭遇第三次“滑鐵盧”，其中兩項臨床試驗為K藥單藥治療的臨床研究設(shè)計，而一項臨床試驗為K藥聯(lián)合化療治療的臨床研究設(shè)計。

MERCK官網(wǎng)公布了KEYNOTE-062試驗數(shù)據(jù)

在4月25日，默沙東公司更新了K藥聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌的試驗數(shù)據(jù)，主要研究終點OS未達到。

KEYNOTE-062是一項隨機的III期臨床試驗（NCT02494583），該試驗旨在評估K藥單藥或聯(lián)合化療對比化療一線治療晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者的療效。而聯(lián)合用藥的思路，則是K藥+順鉑+ 5-氟尿嘧啶或卡培他濱對患者進行對照試驗。

以KEYNOTE-062的臨床試驗聯(lián)合用藥設(shè)計思路和適應(yīng)癥為線索，通過藥物臨床試驗登記與信息公示平臺檢索，則能找到不少類似的國內(nèi)臨床試驗。比如，百濟神州登記號為CTR20170515的II期臨床試驗，該試驗?zāi)康臑樘剿骺筆D-1靶向藥BGB-A317注射液聯(lián)合化療為食管癌、胃癌或胃食管結(jié)合部癌患者的一線治療安全性、藥代動力學(xué)和初步療性，而聯(lián)合用藥的思路，則是BGB-A317聯(lián)合5-氟尿嘧啶+順鉑用于ESCC，或者聯(lián)合奧沙利鉑+卡培他濱用于胃癌和胃食管結(jié)合部（GEJ）癌。

可以預(yù)見，默沙東K藥在美國這3次III期臨床試驗的失敗，會對國內(nèi)類似臨床試驗設(shè)計的PD-1企業(yè)，繼續(xù)推進相關(guān)臨床試驗產(chǎn)生不小沖擊。

PD-1臨床試驗拓展：鋪量還是保質(zhì)

事實上，在BMS、默沙東、君實、信達的PD-1單抗產(chǎn)品相繼上市之后，市場中對PD-1“第一梯隊”的6家企業(yè)的關(guān)注焦點已經(jīng)由“誰的PD-1產(chǎn)品能率先上市？”轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;誰的PD-1適應(yīng)癥拓展做得更全更好？”。而現(xiàn)階段，各家PD-1“第一梯隊”的企業(yè)都在加緊臨床試驗拓展的全面鋪開。

藥物臨床試驗登記與信息公式平臺的信息顯示，目前“第一梯隊”的6家PD-1企業(yè)都在加緊臨床試驗的拓展。上表信息顯示，目前臨床試驗拓展數(shù)量最多的是恒瑞醫(yī)藥，目前卡瑞利珠單抗注射液申報的臨床試驗數(shù)量已經(jīng)達到了31項。而百濟神州、君實生物和信達生物3家的PD-1單抗產(chǎn)品的臨床試驗申報數(shù)量都超過來20項。

百濟神州雖然在國內(nèi)申報的臨床試驗數(shù)量不是最多的，但是在全球的臨床試驗適應(yīng)癥拓展是最多的。2018年在研發(fā)上的投入達到了44.9億人民幣，遠超“一哥”恒瑞醫(yī)藥的26.70億人民幣。百濟神州目前共有12個適應(yīng)證在同時推進，其中包括中國以及全球的注冊性臨床試驗。而恒瑞、百濟神州也均開展了肺癌、肝癌、食管癌三大腫瘤的三期臨床，另外還有淋巴瘤、鼻咽癌、膀胱癌等小瘤種臨床，以及一堆聯(lián)合用藥的臨床試驗。

值得注意的是，在PD-1臨床試驗設(shè)計上，單藥和聯(lián)合用藥幾乎是平分秋色的狀態(tài)，甚至于恒瑞醫(yī)藥針對PD-1產(chǎn)品聯(lián)合用藥臨床試驗的數(shù)量甚至于超過了單藥臨床試驗的數(shù)量。

而隨著PD-1藥企將相關(guān)PD-1產(chǎn)品臨床試驗的拓展全面鋪開，相關(guān)做臨床試驗的成本也隨之水漲船高，甚至于，病人已經(jīng)呈現(xiàn)出“不夠用”的狀態(tài)。

2018年11月28日，一篇由美國紐約癌癥研究所（CRI）Jun TANG 作為通訊作者撰寫的《PD1/PDL1免疫檢查點抑制劑臨床試驗全景》文章便指出，所有PD-1/PD-L1相關(guān)的臨床試驗樣本量在過去的5年中呈激增態(tài)勢，但病人實際招募效率在逐年下降，在2014年的時候每處中心平均每月還能招募1.15例患者，而到了2018年，每處中心平均每月只能招募0.35個患者。

而在國內(nèi)也已經(jīng)有傳聞申辦方需要額外給腫瘤患者支付一筆費用才能請到患者加入其臨床試驗，PD-1臨床研發(fā)的成本和難度都在增加。

此前，國家新藥篩選中心主任、復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院院長王明偉便指出，國內(nèi)企業(yè)在積極關(guān)注對新靶點的開發(fā)研究，積極布局PD-1、PD-L1的創(chuàng)新藥，而問題就是扎堆涌現(xiàn)，反而會造成藍海變紅海，大的市場都瓜分給各個企業(yè)了。

成本和難度之外，PD-1臨床試驗集中和同質(zhì)化的程度也在提高，如果未來中國藥企PD-1臨床試驗設(shè)計的獨創(chuàng)性和創(chuàng)新性不加強，海外PD-1產(chǎn)品臨床試驗失敗在國內(nèi)引發(fā)“蝴蝶效應(yīng)”的現(xiàn)象還會再發(fā)生。

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