安進(jìn)將以1.67億美元收購(gòu)Nuevolution

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作者：路人丙來(lái)源：美中藥源

2019-05-23

新聞事件

近日安進(jìn)宣布將以1.67億美元收購(gòu)丹麥生物技術(shù)公司Nuevolution，與日前收盤價(jià)比溢價(jià)169%。Nuevolution的技術(shù)平臺(tái)名為Chemetics，雖然描述的神乎其神但怎么看就是普通DNA編碼技術(shù)。這兩個(gè)公司本來(lái)就有合作項(xiàng)目，如果達(dá)到所有里程碑安進(jìn)需支付4.1億美元。Nuevolution與葛蘭素、強(qiáng)生、默沙東、諾華等大藥廠也有合作，主要產(chǎn)品線是免疫和腫瘤藥物、包括主流靶點(diǎn)RORγt、BET、IL-17A等，現(xiàn)在都在臨床前。Nuevolution自2001年成立以來(lái)共融資3300萬(wàn)美元，今天這個(gè)收購(gòu)價(jià)回報(bào)還不錯(cuò)。

藥源解析

DEL是個(gè)已經(jīng)被普遍接受的篩選平臺(tái)，很多難成藥靶點(diǎn)在放棄前都會(huì)試一下DEL。這個(gè)技術(shù)與傳統(tǒng)HTS的最主要區(qū)別是化合物庫(kù)的數(shù)量，幾十億是常見(jiàn)的規(guī)模而HTS通常只有百萬(wàn)化合物。但是DEL因?yàn)橛肈NA編碼所以不是所有化學(xué)反應(yīng)都可以用、DNA必須得在反應(yīng)條件下穩(wěn)定。另外一鍋合成這么多化合物化學(xué)反應(yīng)本身的適用范圍也得比較寬，如果只有顏值高的底物才能反應(yīng)那么最后產(chǎn)物會(huì)非常復(fù)雜。一般的DEL合成有3-4步，如果其中一兩步轉(zhuǎn)化率低或有顯著副產(chǎn)物，那么終產(chǎn)物混合物中會(huì)有大量與預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)不符的化合物。因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)鑒定只是跟蹤DNA序列所以無(wú)法區(qū)分副產(chǎn)物、中間體與終產(chǎn)物，如果化學(xué)反應(yīng)不夠可靠整個(gè)過(guò)程會(huì)非常復(fù)雜。

雖然最近DEL可利用化學(xué)反應(yīng)有顯著增加但該技術(shù)能覆蓋的分子骨架仍然十分有限。藥物化學(xué)傳統(tǒng)上非常注重分子骨架，90年代統(tǒng)計(jì)50%上市藥物來(lái)自僅僅32個(gè)分子骨架，離開(kāi)這汪洋中的32條船生還的可能性很小。這是天然產(chǎn)物盡管合成困難但仍然受到重視的主要原因，當(dāng)然后來(lái)也出現(xiàn)一些合成優(yōu)勢(shì)骨架如苯并二氮卓。DEL顛覆了這個(gè)觀念，其潛在假設(shè)是只要合成足夠數(shù)量的類似物半隨機(jī)分子骨架也可能產(chǎn)生高質(zhì)量化合物。2016年葛蘭素用DEL技術(shù)找到一個(gè)用其它技術(shù)很難找到的高選擇性RIP1抑制劑，成為DEL的榜樣。不過(guò)到目前為止這樣的例子還是非常少見(jiàn)，去年阿斯列康科學(xué)家統(tǒng)計(jì)過(guò)去兩年臨床化合物的來(lái)源只有1%來(lái)自DEL、估計(jì)就是葛蘭素的RIP1抑制劑。

Nuevolution產(chǎn)品線中的這些靶點(diǎn)都是確證程度較高、但藥物化學(xué)難度較大的靶點(diǎn)，所以適合DEL篩選平臺(tái)。IL17因?yàn)橐延袔讉€(gè)抗體藥物上市所以靶點(diǎn)已經(jīng)確證，現(xiàn)在大家希望用口服小分子增加患者依從性。前年關(guān)門的DEL先驅(qū)Ensemble就是以IL17為主打產(chǎn)品，但因?yàn)闊o(wú)法優(yōu)化成臨床藥物而退出。RORγt和BET也是與疾病關(guān)聯(lián)程度較高，但生物過(guò)程復(fù)雜、治療窗口需要百步穿楊技術(shù)才能找到的靶點(diǎn)，DEL可以提供大量有微妙區(qū)別類似物也符合這個(gè)精細(xì)任務(wù)的要求。BET也曾是現(xiàn)在流行蛋白降解技術(shù)PROTAC早期成功降解的靶點(diǎn)之一。

幾個(gè)小分子難成藥靶點(diǎn)最近出現(xiàn)一些突破，如安進(jìn)自己的KRAS抑制劑AMG510在晚期實(shí)體瘤產(chǎn)生一定應(yīng)答率、令這個(gè)曾經(jīng)不可一世的致癌基因首次面臨生存危機(jī)。另一個(gè)老牌腫瘤基因PTEN也可能通過(guò)降解酶間接控制，新一代PROTAC則可能降解分泌蛋白和無(wú)細(xì)胞內(nèi)結(jié)合腔的膜蛋白。在SMA、ATTR這些本來(lái)以為需要依靠DNA、RNA藥物的罕見(jiàn)病治療小分子藥物也顯示不凡療效。小分子藥物人小志氣大，還是新藥發(fā)現(xiàn)不可或缺的一個(gè)主力。

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