微行研 | AKT抑制劑，下一個金礦？

       是AKT，不是ALK

       先說說AKT是什么吧，雖一字之差，請注意不是肺癌里經(jīng)常刷屏的ALK。給大家上個圖，看個清楚：

       Signal transduction cascades relevant to Akt-mediated cell growth and proliferation

       (Sumanta Kumar Pal, Expert Opin Investig Drugs. 2010 Nov; 19(11): 1355-1366.)

       按圖索驥，AKT處于細胞生存通路PI3K/ALK/mTOR信號傳導(dǎo)的核心地位，該通路在腫瘤細胞中非常常見，與腫瘤的發(fā)生、生長及轉(zhuǎn)移都有重大聯(lián)系。

       它有什么用？

       ● 促進細胞生產(chǎn)和增值 ->引起細胞從良性轉(zhuǎn)化為惡性

       ● 促進細胞運動和侵襲 ->引起腫瘤轉(zhuǎn)移和播散

       ● 抑制細胞凋亡和促進血管生長 ->促進腫瘤血管生長

       ● 與化療耐藥/內(nèi)分泌耐藥相關(guān) -> 改變化療療效

       針對AKT通路，臨床上已經(jīng)徘徊研究多年，但至今國內(nèi)外未有產(chǎn)品獲批上市?？上驳氖?，今年國際制藥巨頭已大踏步地將AKT抑制劑推入3期臨床試驗，且看筆者匯總：

       起底AKT抑制劑早期臨床試驗

       先來說說最早進入3期臨床試驗的Ipatasertib，它的關(guān)鍵履歷:

       ● Ipatasertib（代碼GDC-0068）由ARRAY Biopharma開發(fā)

       ● 2010年Roche與Arrray Biopharma 就IPA達成共同開發(fā)協(xié)議

       ● 2017年公布的Phase2 LOTUS (蓮花試驗)

       ■ 人群：不能手術(shù)治愈的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌

       ■ 試驗藥物 vs 對照藥物： Ipatasertib聯(lián)合紫杉醇 vs 紫杉醇

       ■結(jié)果：

       ◆ 所有入組人群（不區(qū)分突變類型）：6.2個月vs 4.9個月（對照組） HR=0.60，p=0.037

       ◆ 低PTEN組療效：6.2個月 vs PFS為3.7個, HR=0.59，p=0.18

       基于此，羅氏開展3期IPATunity130 trial關(guān)鍵性實驗 (如梁實圖2匯總)

       ● 2018年 A.Martin Trial -phase1b/2研究

       ■ 人群：轉(zhuǎn)移性去勢抵抗的前列腺癌

       ■ 試驗藥物vs對照藥物：Ipatasertib聯(lián)合阿比特龍 vs 阿比特龍

       ■ 結(jié)果：

       ◆ 所有人群中Ipa-400 mg radiological PFS 8.2個月vs 6.4個月；OS 18.9個月 vs 15.6個月

           ◆ PTEN loss Ipa-400mg radiological PFS 11.5個月vs 4.6個月

       ◆ 在PTEN缺失組，IPA表現(xiàn)出更好的療效

       ■ 基于此，羅氏開展3期IPATential150關(guān)鍵性實驗（如梁實圖2匯總）

       ● 2019年AACR,公布了phase1b聯(lián)合Tecentriq的研究

       ■ 人群：晚期三陰性乳腺癌

       ■ 試驗藥物：Ipatasertib+Tecentriq+紫杉醇或白蛋白紫杉醇

       ■ 結(jié)果：所有人群在不考慮患者PD-L1表達水平和PIK3CA/AKT1/PTEN狀態(tài)，ORR達到73%

       ■ 基于此，羅氏宣布開展IPA聯(lián)合Tecentriq及紫杉醇在三陰乳腺癌中的研究（如上圖）

       再來說說AZD5363，今年他有了個新名字叫capivasertib，這也是一個AZ開發(fā)了很久很久的藥物,被認為是pan-ATK 抑制劑，針對AKT1/AKT2/AKT3。小編匯總1/2期數(shù)據(jù)：

       ● 2015年P(guān)hase 1 pan-tumor AKT mutation basket trial

       ■ 人群：AKT突變的乳腺癌、卵巢癌等實體腫瘤患者，中位治療線數(shù)5線

       ■ 試驗藥物：AZD5363

       ■ 在AKT1 E17K基因突變的實體瘤中的結(jié)果

       ● 2016年AACR Phase1 聯(lián)用PARP抑制劑：

       ■ 人群：攜帶/不攜帶 BRCA 突變的經(jīng)過多線治療的腫瘤患者（卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌及膽管癌）

       ■ 試驗藥物：AZD5363+Olaparib

       ■ 結(jié)果：ORR 27%

       ● 2018 ASCO Phase2 聯(lián)用化療（PAKT研究）

       ■ 人群：1L TNBC

       ■ 試驗藥物 vs 對照藥物： AZD5363+Paclitaxel vs Paclitaxel

       ■ 結(jié)果：

       ◆ 所有人群mPFS 5.9個月 vs 4.2個月，HR=0.74

       ◆ 所有人群mOS 19.1個月vs 12.6個月，HR=0.64

       ◆ Subgroup- PI3K/ATK/mTOR activation/PTEN loss, HR=0.3 效果更為顯著

       ◆ ASCO會后采訪研究者Peter Schmid-Queen Mary University of London評論到"substantial benefits in overall survival - 6 months improvement - very encouraging!"

       ● Phase 2 聯(lián)合NHA

       ■ 人群：轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌，接受過化療和阿比特龍后失敗的患者

       ■ 試驗藥物：AZD5363+Enzalutamide vs Enzalutamide

       ■ 結(jié)果: 待公布

      為了追趕羅氏，AZ在2019年一季度宣布將于2019年上半年將開展AZD5363的3期臨床試驗。

       國內(nèi)企業(yè)能否彎道超車？

       國內(nèi)創(chuàng)新之Afuresertib/Uprosertib

       2018年8月，諾華制藥公司與總部位于中國上海的來凱醫(yī)藥科技有限公司（Laekna Therapeutics）簽署合作協(xié)議，諾華授予了來凱醫(yī)藥全球獨家權(quán)利。從GSK到諾華，這兩個藥物一直徘徊在臨床1期摸索階段多年。來凱尚未公布詳細的開發(fā)計劃，后事如何，咱們拭目以待吧。

       2018年7月9日，哈爾濱珍寶島制藥有限公司宣布其擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的1類新藥ALK酶抑制劑HZB0071獲得國家藥監(jiān)局下發(fā)的《IND受理通知》。從其上市公司公告顯示，該化合物來自于藥明康德的技術(shù)轉(zhuǎn)讓，意圖探索卵巢癌、前列腺癌、胃癌等適應(yīng)癥。

       AKT抑制劑市場潛力幾何？

       從跨國大藥廠布局乳腺癌和前列腺癌兩大女性和男性癌種，從2015年中國國家癌癥中心的統(tǒng)計看，全國目標(biāo)患者估計在100,000人以上。加之，從發(fā)病趨勢來看，乳腺癌和前列腺癌在中國仍在迅猛上升。AKT若能在這兩大癌種突破，商業(yè)前景大大可期！

       當(dāng)然也期待更多中國本地創(chuàng)新藥企，加入AKT抑制劑的戰(zhàn)隊，造福中國患者！

       作者簡介：

       梁實，獨立醫(yī)藥行業(yè)觀察者，長期從事醫(yī)藥行業(yè)研究及數(shù)據(jù)分析工作，曾參與新產(chǎn)品開發(fā)及上市工作，對腫瘤、抗生素、自免疫領(lǐng)域有著獨到充分的理解，碎片時間總結(jié)行業(yè)小趨勢一二，與讀者共享。

       參考文獻：

       Prof. Sung-Bae Kim, MD Ipatasertib plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel as first-line therapy for metastatic triple-negative breast cancer (LOTUS): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial

       Michalarea V, Roda D, Drew T, et al. Phase I trial combining the PARP inhibitor olaparib (Ola) and AKT inhibitor AZD5363 (AZD) in germline (g)BRCA and non-BRCA mutant (m) advanced cancer patients (pts) incorporating noninvasive monitoring of cancer mutations. Presented at: AACR Annual Meeting 2016, New Orleans; April 16-20, 2016. Abstract CT010.

       DM Hyman AZD5363, a catalytic pan-AKT inhibitor, in AKT1 E17K mutation positive advanced solid tumor

       Johann S. de Bono, Randomized Phase II Study of Akt Blockade With or Without Ipatasertib in Abiraterone-Treated Patients With Metastatic Prostate Cancer With and Without PTEN Loss

       Peter Schmid, AZD5363 plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel as first-line therapy for metastatic triple-negative breast cancer (PAKT): A randomised, double-blind, placebo-controlled, phase II trial.

       https://www.ascopost.com/videos/2018-asco-annual-meeting/peter-schmid-on-triple-negative-breast-cancer/

       David M. Hyman, AKT Inhibition in Solid Tumors With AKT1 Mutations

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