中國(guó)上市的first in class新藥歐美何時(shí)批準(zhǔn)？羅沙司他心血管安全性結(jié)果分析

       2019年5月9日，F(xiàn)ibroGen和阿斯利康分別在官網(wǎng)發(fā)布消息，公布了羅沙司他全球多個(gè)III期臨床試驗(yàn)心血管安全性的匯總分析（pooled analysis，又稱整合式分析）的積極結(jié)果。

       但是這個(gè)積極結(jié)果公布后，F(xiàn)ibroGen的股價(jià)反而下跌了不少，很大程度上是因?yàn)榇饲安糠滞顿Y人對(duì)該結(jié)果預(yù)期較高，但此次公布的結(jié)果似乎存在不確定性。目前，F(xiàn)ibroGen正就該結(jié)果與美國(guó)藥品管理局（FDA）進(jìn)行溝通，尚待進(jìn)一步公布進(jìn)展。

       羅沙司他是FibroGen優(yōu)先為中國(guó)患者打造的一款first in class新藥，領(lǐng)先其他國(guó)家率先在中國(guó)上市，備受行業(yè)關(guān)注。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）能夠領(lǐng)先歐美做出批準(zhǔn)，就說(shuō)明羅沙司他的臨床風(fēng)險(xiǎn)-獲益是可以接受的，那么我們?cè)撊绾慰创_沙司他此次的心血管安全性結(jié)果？羅沙司他在歐美獲批上市的前景如何，能否如期獲批？我們今天基于pooled analysis的結(jié)果再進(jìn)一步深入分析一下。

       為了方便大家理解后面的信息，需要先解釋一下FibroGen此次為了評(píng)估羅沙司他心血管安全性而采用的兩個(gè)主要終點(diǎn)：1）MACE，是指全因死亡、卒中和心肌梗死事件的復(fù)合終點(diǎn)，是FDA認(rèn)可的關(guān)鍵心血管安全性終點(diǎn)之一。2）MACE+，是指全因死亡、卒中、心肌梗死事件以及因心衰或者不穩(wěn)定心絞痛需要住院的復(fù)合終點(diǎn)，是歐洲藥品管理局（EMA）比較認(rèn)可的首要安全性終點(diǎn)。

       羅沙司他的心血管安全性結(jié)果

       FibroGen官網(wǎng)此次發(fā)布的新聞，提供了羅沙司他在3類慢性腎性貧血患者中的心血管安全性分析簡(jiǎn)要結(jié)果。具體如下：

       透析依賴性慢性腎病患者（DD-CKD患者）：匯總分析了約4000例DD-CKD患者的數(shù)據(jù)，首次發(fā)生MACE+的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的95% CI（置信區(qū)間）的上限小于預(yù)先設(shè)定的非劣效性界限。據(jù)此認(rèn)為，羅沙司他與阿法依泊汀的MACE風(fēng)險(xiǎn)在這類患者群體中沒(méi)有臨床意義上的差異。

       新發(fā)透析事件慢性腎病患者（ID-CKD患者）：匯總分析了1500多例ID-CKD患者（DD-CKD患者的亞組）的數(shù)據(jù)。在首次出現(xiàn)MACE+事件這一指標(biāo)上，羅沙司他優(yōu)于阿法依泊汀。在MACE安全性方面，羅沙司他相比阿法依泊汀具有降低MACE心血管風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)。

       非透析依賴性慢性腎病患者（NDD-CKD患者）：匯總分析了約4300例NDD-CKD患者的數(shù)據(jù)，基于95% CI的上限小于預(yù)先設(shè)定的非劣效性界限，認(rèn)為羅沙司他與安慰劑相比在首次發(fā)生MACE+方面的安全性為非劣效性。羅沙司他與安慰劑在MACE風(fēng)險(xiǎn)方面沒(méi)有臨床意義差異。MACE和MACE+安全性分析結(jié)果顯示，使用ITT分析表明羅沙司他與安慰劑相當(dāng)。

       上面這些信息初一看確實(shí)有些晦澀，非行業(yè)人士很難理解這些安全性結(jié)果的定性表述對(duì)于這個(gè)first in class新藥在歐美上市前景的意義。FibroGen官網(wǎng)新聞稿中還特別指出：上述心血管安全性分析采用的是1.3的非劣效界值。這句話更是容易被大家忽略，但背后的信息量其實(shí)是很大的。

       何為1.3非劣效界值

       如果是熟悉糖尿病新藥研發(fā)和心血管安全性評(píng)估的朋友，對(duì)這句話應(yīng)該不會(huì)感到陌生。文迪雅事件后，F(xiàn)DA對(duì)糖尿病新藥心血管安全性的要求正是采用“1.3的非劣效界值”。

       2007年NEJM的一篇薈萃分析（meta analysis）文章指出羅格列酮會(huì)增加心血管風(fēng)險(xiǎn)，隨后2008年FDA發(fā)布指南要求所有糖尿病藥物開(kāi)展心血管安全性臨床試驗(yàn)。FDA指南對(duì)評(píng)估糖尿病藥物的心血管安全性中，推薦分以下三種情形（申請(qǐng)上市前，此外要求薈萃分析報(bào)告囊括充足的詳細(xì)資料）：

       1）II/III期臨床試驗(yàn)與對(duì)照組的安全性事件整合分析（薈萃分析），比較試驗(yàn)組相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（risk ratio）的95%雙側(cè)置信區(qū)間上限小于1.8。如果大于1.5又小于1.8，則在提交上市前需要增加一個(gè)大型臨床試驗(yàn)。

       2）如果上市申請(qǐng)前的臨床數(shù)據(jù)顯示，試驗(yàn)組增加相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的95%雙側(cè)置信區(qū)間上限大于1.3小于1.8，則需要上市后心血管安全性臨床研究，要求相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的95%雙側(cè)置信區(qū)間上限小于1.3。

       3）如果上市申請(qǐng)前的臨床數(shù)據(jù)顯示，試驗(yàn)組相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的95%雙側(cè)置信區(qū)間上限小于1.3且總體效益風(fēng)險(xiǎn)比支持批準(zhǔn)，則可能不需要上市后心血管安全性臨床研究。

       總體來(lái)說(shuō)，就是要求在新藥上市前證明其心血管風(fēng)險(xiǎn)小于1.8（亦即排除大于1.8），上市后心血管風(fēng)險(xiǎn)小于1.3（亦即排除大于1.3）。

       2008年之后，有的糖尿病新藥在獲批之前就已經(jīng)啟動(dòng)了心血管安全性試驗(yàn)（如恩格列凈），有的在獲批之前并未啟動(dòng)心血管安全性試驗(yàn)（如利拉魯肽）。以第一個(gè)降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的糖尿病新藥恩格列凈為例，其上市前的大型心血管安全性試驗(yàn)EMPA-REG研究的中期分析不符合上限小于1.3的要求（HR 0.74，95%CI：0.4-1.4），因此上市后繼續(xù)進(jìn)行心血管安全研究，最終結(jié)果是MACE/MACE+安全性相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)95%上限達(dá)到非劣效性（小于1.3），MACE還是優(yōu)效。

       其他藥物的心血管安全性，如COX-2抑制劑，也是采用1.3的安全性非劣效界值。COX-2抑制劑（特別是萬(wàn)洛）的心血管安全性也曾鬧得沸沸揚(yáng)揚(yáng)，后來(lái)輝瑞在FDA的要求下開(kāi)展了塞來(lái)昔布的2.4萬(wàn)例患者的大型心血管安全性試驗(yàn)（PRECISION研究）,最終證明了塞來(lái)昔布的心血管安全性，PRECISION臨床中使用的就是1.3的安全性非劣效界值。

       羅沙司他全球上市前景如何？

       繞遠(yuǎn)了，我們回到如何看待羅沙司他全球心血管安全性pooled analysis結(jié)果這個(gè)話題上。

       第一、慢性腎病貧血會(huì)加劇患者腎功能減退，增加患者心血管事件與死亡風(fēng)險(xiǎn)（此類貧血引起的并發(fā)癥最主要是心力衰竭，或者突然間腦血供應(yīng)不足-腦卒中）。對(duì)于剛開(kāi)始不穩(wěn)定透析的CKD患者（ID-CKD患者），羅沙司他的MACE+風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)療法阿法依泊汀，MACE趨向優(yōu)于阿法依泊汀。也就是說(shuō)，羅沙司他可以降低新發(fā)ID-CKD患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)。

       第二、羅沙司他治療DD-CKD患者和NDD-CKD患者的MACE+安全性都小于糖尿病藥物心血管安全的1.3非劣效界值，此方面的心血管安全性，按FDA以往的要求沒(méi)有問(wèn)題。如果換做支持證據(jù)足的糖尿病藥物，可能都不需要上市后心血管安全性研究。

       第三、DD-CKD患者和NDD-CKD患者的MACE安全性于標(biāo)準(zhǔn)療法相比無(wú)臨床意義的差異，投資人唯一的憂慮可能來(lái)源于此。

       FDA批準(zhǔn)的糖尿病藥物中，心血管安全性終點(diǎn)有的使用MACE（索馬魯肽），有的使用MACE+(ertugliflozin，埃格列凈)，有的同時(shí)使用MACE/MACE+（恩格列凈、阿必魯泰），其實(shí)使用哪個(gè)無(wú)所謂，關(guān)鍵是看心血管風(fēng)險(xiǎn)的安全性。

       這里我們還需要正確理解差異的“臨床意義”與“統(tǒng)計(jì)學(xué)意義”，這是完全不同的兩個(gè)概念。統(tǒng)計(jì)學(xué)有意義的差異，不一定是臨床有意義的差異，反過(guò)來(lái)也是如此。臨床意義上的差異和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異在作為安全性評(píng)估依據(jù)時(shí)，有這么幾種情況：

       1）如果差異在臨床上和統(tǒng)計(jì)學(xué)上都有意義，那就沒(méi)有話好說(shuō)了，需要增加風(fēng)險(xiǎn)提示，可能還要額外增加臨床試驗(yàn)；2）如果差異只是臨床意義上而不是統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的，校驗(yàn)效能不足，那就可能要通過(guò)加大樣本量等方式提交檢驗(yàn)效能，開(kāi)展新的臨床試驗(yàn)，這是一件悲傷的事情；3）情況還算好的就是有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異，但是無(wú)臨床意義的差異了。4）的結(jié)果是既無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異，也無(wú)臨床意義的差異。

       從FibroGen官網(wǎng)新聞措辭上看，DD-CKD患者和NDD-CKD患者的MACE安全性無(wú)臨床意義的差異。最壞的情況可能就是MACE的統(tǒng)計(jì)學(xué)p值稍微小于0.05，而MACE風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有臨床意義的差異，當(dāng)然還要看諸如OR值、RR值、HR值、95%CI等。雖然沒(méi)有公布具體數(shù)據(jù)，但心血管安全性應(yīng)該沒(méi)有什么問(wèn)題。慢性腎病患者的主要心血管風(fēng)險(xiǎn)是心衰，羅沙司他很可能是在降低心衰和心絞痛風(fēng)險(xiǎn)方面更好一些，受此驅(qū)動(dòng)MACE+略微比MACE好些。由于沒(méi)有具體數(shù)據(jù)，憑推測(cè)做以下圖例，僅供參考。

       FibroGen目前公布的羅沙司他pooled analysis分析結(jié)果其實(shí)是積極的，心血管安全性應(yīng)該不會(huì)成為其獲批上市的障礙，獲得歐美批準(zhǔn)上市的概率非常大，推測(cè)藥品標(biāo)簽可能會(huì)有3種情形：一種是無(wú)風(fēng)險(xiǎn)提示，一種是有風(fēng)險(xiǎn)提示，最壞的第3種結(jié)果是提示風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)要求企業(yè)開(kāi)展上市后研究。當(dāng)然最終結(jié)果如何，我們還是要看FibroGen進(jìn)一步公開(kāi)的安全性數(shù)據(jù)以及歐美監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)決定。

       綜合現(xiàn)有公開(kāi)信息來(lái)看，羅沙司他在心血管安全性上非劣效，甚至有部分人群比標(biāo)準(zhǔn)療法阿法依泊汀優(yōu)效，在減緩eGFR（腎惡化） 、治療貧血方面則顯示優(yōu)效，再加上口服給藥（相對(duì)于EPO的注射）、無(wú)需靜脈注射補(bǔ)鐵、不明顯升高紅細(xì)胞生成素水平（避免EPO類產(chǎn)品的不良反應(yīng)）方面的優(yōu)勢(shì)，羅沙司他對(duì)于慢性腎病貧血患者總體來(lái)說(shuō)是一個(gè)難得的好藥。

       最后做一點(diǎn)延伸，安全性評(píng)的統(tǒng)計(jì)方法是采用pooled analysis還是meta analysis？其實(shí)兩種方法各有優(yōu)劣。經(jīng)?？碏DA醫(yī)學(xué)審評(píng)報(bào)告或者統(tǒng)計(jì)方面審評(píng)報(bào)告的同學(xué)，應(yīng)該知道這兩種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法都有用于藥物安全性分析上市申請(qǐng)的案例，比如禮來(lái)的JAK抑制劑Baricitinib就是使用pool ed analysis結(jié)果，雖然發(fā)現(xiàn)無(wú)MACE風(fēng)險(xiǎn)，但發(fā)現(xiàn)其增加血栓風(fēng)險(xiǎn)，所以最終只批準(zhǔn)了2mg規(guī)格。對(duì)pooled analysis感興趣的同學(xué)可以看看諾華公司研究人員寫的資料，見(jiàn)文末參考資料[4]。

       參考資料

       [1] FibroGen Announces Positive Topline Results from Pooled Safety Analyses of Roxadustat Global Phase 3 Program：http://phx.corporate-ir.net/phoenix.zhtml?c=253783&p=irol-newsArticle&ID=2398154

       [2] Guidancefor Industry Diabetes Mellitus — Evaluating Cardiovascular Risk in NewAntidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes：https://www.fda.gov/media/71297/download

       [3] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1611593

       [4] Poolingclinical data：keypoints and pitfalls：https://lexjansen.com/phuse/2012/dh/DH01.pdf

       [5] FDA相關(guān)藥物的醫(yī)學(xué)審評(píng)報(bào)告

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