一年兩針PCSK9 RNAi顯著降低壞膽固醇

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作者：路人丙來源：美中藥源

2019-05-21

Medicine’s Company公布了其PCSK9 RNAi藥物inclisiran在一個(gè)叫做ORION-3的二期臨床中期分析結(jié)果。

Medicine’s Company公布了其PCSK9 RNAi藥物inclisiran在一個(gè)叫做ORION-3的二期臨床中期分析結(jié)果。ORION-3是雙盲二期臨床ORION-1之后的開放標(biāo)簽長(zhǎng)期跟蹤實(shí)驗(yàn)，ORION-1的用藥組和安慰劑對(duì)照組分別加入ORION-3的第一、第二組。昨天公布的是第一組結(jié)果（即ORION-1的用藥組患者繼續(xù)使用inclisiran），結(jié)果用藥210天后LDL-C比ORION-1入組前基線下降51% (64.0 mg/dL)，療效與總給藥次數(shù)無關(guān)。安全方面沒有發(fā)現(xiàn)重要安全信號(hào)。如果從ORION-1入組開始算這些患者已經(jīng)觀測(cè)了三年，每年兩次注射inclisiran可以安全降脂50%以上是個(gè)重要進(jìn)步。這個(gè)試驗(yàn)患者入組前使用耐受劑量已有療法仍無法有效控制LDL-C。Inclisiran在三個(gè)不同人群的三期注冊(cè)臨床正在進(jìn)行，第一個(gè)今年就會(huì)揭曉。

藥源解析

PCSK9是少見的項(xiàng)目開始前就算高確證靶點(diǎn)之一，不僅與LDL-C關(guān)系非常明確而且LDL-C水平與心血管疾病關(guān)聯(lián)也是醫(yī)學(xué)上最可靠的關(guān)聯(lián)之一，所以當(dāng)年的PCSK9競(jìng)爭(zhēng)異常激烈。安進(jìn)的Repatha一路領(lǐng)先、但賽諾菲用6750萬美元買個(gè)史上首張PRV反超，Praluent第一個(gè)上市用于罕見家族性高血脂癥。Repatha第一個(gè)在更大的有CV風(fēng)險(xiǎn)高血脂人群顯示心血管收益，安進(jìn)一度差點(diǎn)以侵犯專利為由將賽諾菲的Praluent趕出市場(chǎng)。賽諾菲反擊成功、保留參賽資格，隨后也在CV風(fēng)險(xiǎn)高血脂人群顯示心血管收益。處于第三的輝瑞則因藥物產(chǎn)生中和抗體在幾個(gè)三期試驗(yàn)后終止了該項(xiàng)目。

但是人算不如天算的是當(dāng)這兩個(gè)高質(zhì)量藥物成功完成所有大型臨床試驗(yàn)后，支付的江湖與他汀時(shí)代已經(jīng)完全不同。孤兒藥的大規(guī)模上市給支付體系帶來前所未有的壓力。這些孤兒藥雖然單個(gè)看患者有限、即使高價(jià)也不會(huì)對(duì)支付系統(tǒng)帶來太大壓力，但是作為一個(gè)群體很快成為藥品支出的一個(gè)重要組分。PSCK9抗體雖然效果很好但因?yàn)榭梢允褂玫娜巳禾匀绻磸S家定價(jià)交錢支付部門將面臨破產(chǎn)，各國支付部門以收益有限為由要求廠家降價(jià)。現(xiàn)在兩個(gè)藥物都以半價(jià)銷售、業(yè)績(jī)也與原來預(yù)測(cè)的超重磅地位相去甚遠(yuǎn)。單價(jià)乘以患者人數(shù)計(jì)算銷售的時(shí)代已經(jīng)過去，如果總量太大除非患者受益十分顯著否則支付部門愛莫能助。

PCSK9蛋白表達(dá)水平較高，所以需要較高劑量的抗體、增加了成本。另外抗體需要每月注射1-2次，對(duì)于慢性病也是個(gè)不大不小的障礙。RNAi理論上可以只需催化量，因?yàn)橐粋€(gè)分子RNAi即可激活降解PCSK9 mRNA的RISC酶系統(tǒng)。這導(dǎo)致RNAi一是不需要與高濃度的PCSK9較勁，二是可以降低給藥頻率。Inclisiran只需半年甚至一年給藥一次，有些患者據(jù)說已經(jīng)忘了自己在接受治療。現(xiàn)在更詭異的黑科技基因編輯可能一針給藥、終生受益，剛剛成立的Verve就準(zhǔn)備開發(fā)PCSK9的CRISPR編輯技術(shù)。

MDCO另一個(gè)關(guān)鍵產(chǎn)品、HDL藥物Apo-A1 Milano/磷酸酯組合MDCO-216在2016年慘敗， MDCO為了開發(fā)Inclisiran傾其所有，自2016年始先后將止血/凝血產(chǎn)品、包括歷盡千辛萬苦上市的Cangrelor（波立維類似物）和抗生素業(yè)務(wù)分別變賣。這一系列事件令MDCO從多產(chǎn)品藥廠成為單產(chǎn)品的開發(fā)階段生物技術(shù)公司，單即使這樣現(xiàn)在能否攢夠?qū)W費(fèi)讓Inclisiran完成學(xué)業(yè)也不是板上釘釘?shù)氖隆nclisiran最早由RNAi先驅(qū)企業(yè)Alnylam開發(fā)，后與MDCO合作。Inclisiran利用的是肝靶向的GalNac技術(shù)，如果上市將成為首個(gè)靶向大眾病的RNAi。這也將令Verge的基因編輯前景更加明確，這些就在幾年前連治療罕見病都存疑的高科技有望飛入尋常百姓家。

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