從獲批上市到指南推薦 腫瘤免疫治療在國(guó)內(nèi)還有哪些期待？

       有人把2018年稱為中國(guó)的腫瘤免疫治療元年，主要是因?yàn)檫@一年的6月15日，備受期待的國(guó)內(nèi)首個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑納武利尤單抗注射液（Opdivo）在中國(guó)獲準(zhǔn)上市，正式開啟了屬于中國(guó)的腫瘤免疫治療時(shí)代。此后的幾個(gè)月內(nèi)，其他PD-1單抗也以不完全相同的適應(yīng)癥在中國(guó)相繼獲批，為更多中國(guó)腫瘤患者提供了治療新選擇。

       腫瘤免疫療法通過激活人體免疫系統(tǒng)來對(duì)抗腫瘤，是一種創(chuàng)新的腫瘤治療理念和手段，給全球腫瘤患者帶來了新的希望。當(dāng)前距離PD-1抑制劑全球首次上市已接近5年，真實(shí)世界中有無數(shù)腫瘤患者從腫瘤免疫治療中獲益。

       不過人們目前對(duì)于免疫治療的理解和運(yùn)用還是有比較大的局限性，有大量的新適應(yīng)癥、新聯(lián)合療法、新靶點(diǎn)……都還處于探索開發(fā)階段。即便是探索相對(duì)成熟的PD-1/PD-L1信息通路也是不斷有作用機(jī)制上的新發(fā)現(xiàn)，讓人深感人體免疫系統(tǒng)的復(fù)雜。

       PD-1單抗在中國(guó)獲批尚不滿一年，在真實(shí)世界中廣泛應(yīng)用的時(shí)間就更短了，需要權(quán)威的臨床指南為醫(yī)生的規(guī)范化用藥提供指導(dǎo)。4月26日，2019中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）在南京召開指南發(fā)布大會(huì)。相比2018 CSCO系列指南可以欣喜的發(fā)現(xiàn)，免疫療法在中國(guó)腫瘤臨床治療中的地位和作用變得更加明確和重要，PD-1單抗在不同適應(yīng)癥中獲得了不同級(jí)別的推薦：比如：

       此外，《2019版CSCO頭頸部診療指南》在國(guó)內(nèi)首次提出可將PD-1抑制劑作為鼻咽癌二線的治療方向，認(rèn)為納武利尤單抗等PD-1抑制劑對(duì)一線含鉑類治療失敗的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的鼻咽癌具有一定挽救治療療效，將為患者提供更多潛在治療選擇。

       肺癌是PD-1單抗藥物覆蓋人群最多的疾病領(lǐng)域，也是我國(guó)發(fā)病率、死亡率的癌癥。本次CSCO發(fā)布的2019版《原發(fā)性肺癌診療指南》是所有指南中更新內(nèi)容最多的一個(gè)。其中與免疫治療有關(guān)內(nèi)容摘要如下：

       2019版CSCO原發(fā)性肺癌診療指南中與免疫治療相關(guān)的推薦

       來源：2019CSCO指南會(huì)資料

       可以發(fā)現(xiàn)，《2019版CSCO原發(fā)性肺癌診療指南》的修訂還是非常有中國(guó)特色的，兼顧了臨床治療獲益和經(jīng)濟(jì)方面的可及性。對(duì)于占全部肺癌患者85%左右的NSCLC，K藥和T藥進(jìn)入了一線治療，但是推薦級(jí)別不是的；O藥憑借治療獲益和可及性方面的治療成本優(yōu)勢(shì)，在NSCLC二線和三線治療的獲得了I級(jí)推薦，也是肺癌指南中唯一做出I級(jí)推薦的PD-1單抗。對(duì)于占全部肺癌患者15%左右的SCLC，T藥和O藥獲得了推薦，其中O藥單藥使用作為SCLC的三線以上療法獲得了II級(jí)推薦。

       從獲批上市到迅速獲得權(quán)威指南推薦，腫瘤免疫治療在中國(guó)的發(fā)展應(yīng)用可謂日新月異，滿足了醫(yī)生患者“有藥可用”的期待。在腫瘤免疫治療進(jìn)入臨床廣泛實(shí)踐的過程中，臨床指南發(fā)揮著重要作用，但是指南的學(xué)習(xí)理解和掌握運(yùn)用仍需要大量工作去做，需要通過一定的手段和方式讓醫(yī)生融會(huì)貫通。在本屆CSCO指南大會(huì)召開之際，非小細(xì)胞肺癌免疫多學(xué)科診療規(guī)范化項(xiàng)目（IO-MDT）也正式啟動(dòng)，旨在建立NSCLC免疫多學(xué)科診療規(guī)范，并促進(jìn)NSCLC免疫多學(xué)科診療的臨床實(shí)踐交流。

       CSCO非小細(xì)胞肺癌專家委員會(huì)主任委員周彩存教授、CSCO理事長(zhǎng)李進(jìn)教授、北京CSCO基金會(huì)理事長(zhǎng)秦叔逵教授、CSCO副理事長(zhǎng)程穎教授、CSCO非小細(xì)胞肺癌專家委員會(huì)候選主任委員王潔教授等專家共同參加了IO-MDT項(xiàng)目啟動(dòng)儀式并接受媒體采訪，闡釋了IO-MDT項(xiàng)目及診療指南更新在推進(jìn)肺癌免疫治療規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化過程中的重要作用。

       在與媒體溝通過程中，各位專家點(diǎn)出了免疫治療在中國(guó)臨床應(yīng)用中的一些問題，以及CSCO為了改進(jìn)和解決這些問題采取的行動(dòng)，這些問題的改進(jìn)和解決也是國(guó)內(nèi)民眾對(duì)于腫瘤免疫治療在國(guó)內(nèi)的新期待。

       如何篩選合適的患者？

       肺癌是中國(guó)最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率高，死亡率也，并且仍然呈上升趨勢(shì)。在過去幾十年的肺癌斗爭(zhēng)中，患者總體生存率并沒有太大改善。然而O藥的出現(xiàn)為晚期NSCLC患者提供了長(zhǎng)期生存期的希望，將晚期NSCLC患者的5年生存率從不足5%提升到了16%。

       免疫治療給肺癌患者帶來了顯著生存獲益，然而當(dāng)前很多專業(yè)醫(yī)務(wù)人員對(duì)于免疫療法的使用還存在誤區(qū)。比如有人認(rèn)為O藥是好藥，所以要最后用，甚至等到病人臥床不起靠呼吸機(jī)維持生命時(shí)才用，但實(shí)際到病人到了這個(gè)階段，治療的效果并不好。周彩存教授表示，“CSCO啟動(dòng)IO-MDT項(xiàng)目就為了讓更多的專家正確使用免疫治療，讓合適的患者接受合適的治療，讓更多專家知道如何處理不良事件，不要讓病人失去生存的希望”。

       王潔教授則在發(fā)言中指出：如何選擇患者？如何讓患者程度的從腫瘤免疫治療當(dāng)中受益？哪些患者不合適接受腫瘤免疫治療？如何從臨床或是從分子層面找到適宜或者不適宜腫瘤免疫治療的患者？這是一個(gè)非常重大的問題，需要大家有很好的心態(tài)。

       “預(yù)測(cè)療效也需要從正向和反向兩個(gè)方向去建立平臺(tái)，比如哪些患者不需要做腫瘤免疫治療，這已經(jīng)有一些臨床數(shù)據(jù)了。比如間質(zhì)性肺炎，器官移植患者，這些患者不適合進(jìn)行腫瘤免疫治療。同時(shí)我們還要更深層整合臨床和分子層面因素形成預(yù)測(cè)體系，幫助更好選擇可以獲益和不能獲益的患者，讓我們的免疫治療實(shí)現(xiàn)真正的精準(zhǔn)化”，王潔教授說。

       對(duì)于腫瘤免疫治療如何找到適合的人群，程穎教授表示還面臨很多問題需要解決，“國(guó)際上篩選合適人群的手段目前主要集中在PD-L1和腫瘤突變負(fù)荷（TMB）的檢測(cè)。PD-L1檢測(cè)通過不同的免疫組化，但目前在中國(guó)還沒有一個(gè)用于PD-L1檢測(cè)抗體上市，這是中國(guó)的問題。TMB是腫瘤免疫藥物尋找到有效人群的另一個(gè)指標(biāo)。國(guó)際上也有上市的產(chǎn)品，但是在中國(guó)，很多用于TMB檢測(cè)的NGS（基因診斷中的下一代測(cè)序技術(shù)）還在探索中。”

       如何管理不良反應(yīng)？

       腫瘤免疫治療帶來了完全不同于化療、靶向治療的不良反應(yīng)問題。周彩存教授介紹說：化療的不良反應(yīng)出現(xiàn)迅速，上午治療下午就會(huì)出現(xiàn)不良事件，比如惡心嘔吐。靶向治療的不良反應(yīng)也會(huì)在一兩個(gè)星期出現(xiàn)，比如皮疹等。但是免疫治療的不良反應(yīng)可能要過幾個(gè)月甚至是一年之后才出現(xiàn)，并且很多不良事件臨床專家也不熟悉，不知道該如何處理。”

       程穎教授補(bǔ)充講道，臨床醫(yī)生對(duì)于化療藥物、靶向藥物的使用經(jīng)過多年的臨床實(shí)踐積累，認(rèn)識(shí)的很清晰，對(duì)于治療措施、**反應(yīng)處理都得心應(yīng)手。但是在腫瘤免疫治療領(lǐng)域有很多獨(dú)特的**反應(yīng)，比如說間質(zhì)性肺改變、甲狀腺、胰 腺炎癥包括心臟心肌的**，腫瘤科醫(yī)生對(duì)這些**的處理，基于目前掌握的知識(shí)仍然存在很多問題，尤其是在基層醫(yī)院。秦叔逵教授也指出，現(xiàn)在國(guó)家衛(wèi)健委大力推進(jìn)分級(jí)醫(yī)療，特別重視對(duì)縣級(jí)及基層醫(yī)院醫(yī)生的培養(yǎng)與教育，如何在縣級(jí)、地市級(jí)等基層醫(yī)院以及三甲醫(yī)院用好腫瘤免疫治療藥物，IO-MDT項(xiàng)目非常重要。

       王潔教授也呼吁臨床醫(yī)生關(guān)注肺癌免疫治療的不良事件，應(yīng)該嚴(yán)陣以待，但是不要草木皆兵。王潔教授指出：“免疫治療的副反應(yīng)一旦發(fā)生，可能給患者帶來生命危險(xiǎn)，但是在眾多臨床研究和臨床實(shí)踐當(dāng)中，免疫治療副反應(yīng)發(fā)生幾率很小。無論是三甲醫(yī)院的醫(yī)生還是基層醫(yī)院的醫(yī)生，對(duì)不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)都非常重要。有的時(shí)候，因?yàn)槟[瘤免疫治療的應(yīng)用的時(shí)間較短，使用經(jīng)驗(yàn)少，出現(xiàn)的一些副反應(yīng)早期癥狀被忽略，所以一方面要加強(qiáng)醫(yī)生的教育，一方面要加強(qiáng)患者的教育，這是非常必要的。”

       如何提高可及性？

       中國(guó)當(dāng)前批準(zhǔn)了4個(gè)PD-1單抗藥物上市，適應(yīng)癥并不完全相同，肺癌領(lǐng)域的NSCLC的二線治療僅有O藥獲批。雖然中國(guó)癌癥基金會(huì)已于今年三月啟動(dòng)歐狄沃患者援助項(xiàng)目，腫瘤免疫治療的可及性仍需要各界攜手，通過醫(yī)保與商保等手段進(jìn)行進(jìn)一步的提升。

       目前各家上市PD-1抑制劑的公司都有患者援助項(xiàng)目來降低患者用藥負(fù)擔(dān)。新的國(guó)家醫(yī)保目錄調(diào)整在即，如果PD-1抑制劑能進(jìn)醫(yī)保，將會(huì)大大提高腫瘤免疫治療在中國(guó)的可及性，可以讓更多患者有機(jī)會(huì)使用。

       IO-MDT項(xiàng)目啟動(dòng)會(huì)媒體采訪實(shí)錄

       記者：IO-MDT與既往的MDT有什么不同，是不是有特別推廣的必要性，有哪些原因？

       周彩存教授：這是非常重要的一個(gè)問題，MDT有成熟的經(jīng)驗(yàn)，涉及到化療、靶向治療、放射治療、手術(shù)治療。免疫治療更需要各個(gè)學(xué)科的參與，怎么做好IO-MDT，我們到目前還有很多不清楚的地方。比如一個(gè)晚期肺癌的病人，腫瘤免疫治療失敗了，此時(shí)候加上放射治療，原來的腫瘤完全消退。實(shí)際上，在腫瘤免疫治療當(dāng)中遇到了很多之前碰不到的問題，比如假性進(jìn)展的問題、快速進(jìn)展的問題、免疫治療特異性副反應(yīng)的問題，臨床實(shí)踐上很多一線專業(yè)醫(yī)務(wù)人員對(duì)于腫瘤免疫治療的認(rèn)識(shí)并不夠。

       要解決這些問題，只依靠一個(gè)專家不行，需要腫瘤內(nèi)科專家、外科專家、放射專家、病理專家、分子生物學(xué)專家、生物信息學(xué)專家等等，大家共同研究免疫治療相關(guān)的事件。這樣大家坐在一起之后，學(xué)科之間相互滲透，很多問題就可以迎刃而解，IO-MDT是更高層次的MDT，除了覆蓋了以前的MDT所有的內(nèi)容之外，還增加了更多的領(lǐng)域。

       其次，有一些病人用了IO治療之后出現(xiàn)了副反應(yīng)，這就涉及到了腫瘤免疫治療的禁忌癥、不良反應(yīng)以及分子標(biāo)志物的研究，這需要大家團(tuán)結(jié)在一起才可以做好。實(shí)際上目前這種模式很多，MDT是的知識(shí)傳播模式，也是把指南普及到每一個(gè)醫(yī)生的方式，可以使大家積極參與，在MDT進(jìn)行的過程當(dāng)中，實(shí)踐了指南的推廣應(yīng)用，這是一個(gè)的模式，只有大家坐在一起才可能有火花碰撞出來，通過IO-MDT模式，很多問題都可以解決，所以IO-MDT是更高層次的、目前更加迫切需要的一種MDT模式。

       記者：從CSCO的層面如何促進(jìn)腫瘤免疫治療的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化進(jìn)程以及實(shí)施落地？

       李進(jìn)教授：從CSCO的角度，我們希望通過學(xué)術(shù)活動(dòng)能夠促進(jìn)大家更加規(guī)范的用藥。我們會(huì)對(duì)各種藥物應(yīng)用的規(guī)范和個(gè)體化做相應(yīng)的學(xué)術(shù)推廣，希望醫(yī)生在應(yīng)用各種診治策略的時(shí)候，首先要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，二要兼顧可及性，三要兼顧病人個(gè)體化的需求。只有兼顧這三個(gè)方面才可以讓患者的獲益化。

       英國(guó)一項(xiàng)大規(guī)模數(shù)據(jù)回顧分析調(diào)查顯示，參加MDT討論患者的生存期遠(yuǎn)遠(yuǎn)長(zhǎng)于沒有參加MDT討論的患者。在肺癌治療進(jìn)入免疫時(shí)代的今天，CSCO大力推廣IO-MDT，通過MDT討論，貫徹和推廣多學(xué)科綜合治療的理念，對(duì)于延長(zhǎng)病人生存，提高病人生存質(zhì)量非常重要。

       秦叔逵教授：免疫治療在國(guó)內(nèi)上市時(shí)間短，提升臨床實(shí)踐的規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化是目前的當(dāng)務(wù)之急。在進(jìn)行免疫治療的過程中，包含患者特征分析、用藥模式、精準(zhǔn)策略、藥物選擇、藥物不良反應(yīng)的甄別診斷等都離不開多學(xué)科醫(yī)務(wù)人員的合作及判別。有鑒于每位患者病情不同，同一患者在不同階段病情也會(huì)不同，如今免疫治療發(fā)展得如火如荼、日新月異，我們只有不斷學(xué)習(xí)，才能跟上時(shí)代的步伐。

       由于我國(guó)幅員遼闊，各地區(qū)經(jīng)濟(jì)和衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展不平衡，因此CSCO每年開展數(shù)百項(xiàng)的公益性學(xué)術(shù)巡講、培訓(xùn)和患者教育活動(dòng)，在全國(guó)范圍內(nèi)推廣和普及最新的治療方法，分享最新的臨床研究成果?，F(xiàn)在國(guó)家衛(wèi)健委大力推進(jìn)分級(jí)醫(yī)療，特別重視對(duì)縣級(jí)及基層醫(yī)院醫(yī)生的培養(yǎng)與教育，希望奮斗在臨床一線的同道在擁有豐富臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的同時(shí)，不斷學(xué)習(xí)新的理論知識(shí)，努力提高規(guī)范化診療水平。為了落實(shí)指南更新，發(fā)揮IO-MDT項(xiàng)目效益，CSCO與團(tuán)體會(huì)員通力合作，針對(duì)腫瘤學(xué)發(fā)展中的新理論、新知識(shí)、新技術(shù)和新方法，開展多種形式的繼續(xù)教育，以解決臨床實(shí)踐中的問題，培養(yǎng)高素質(zhì)的腫瘤專業(yè)技術(shù)人才。

       記者：IO-MDT項(xiàng)目可以為醫(yī)生帶來什么樣的幫助？

       王潔教授：過去我們談到肺癌的MDT，包括內(nèi)科、外科、放療、影像、病理等相關(guān)的專家，現(xiàn)在免疫治療進(jìn)入實(shí)踐之后，MDT的范圍擴(kuò)大了。包括心血管、呼吸、腎內(nèi)的專家都納入其中。因?yàn)樵诿庖咧委煹脑\治過程當(dāng)中，會(huì)出現(xiàn)各種各樣的不良事件，這需要更多團(tuán)隊(duì)參與MDT。

       在治療選擇上，也就是哪些腫瘤患者需要做免疫治療，或者免疫聯(lián)合治療，或者是放化療之后做免疫治療，都需要肺癌領(lǐng)域的專家來判斷。而治療過程當(dāng)中一旦出現(xiàn)不良事件，比如出現(xiàn)間質(zhì)性損害，判斷是藥物引起的還是腫瘤進(jìn)展引起的，就需要呼吸內(nèi)科的專家，如果出現(xiàn)心肌炎就需要心內(nèi)科的專家參與。所以MDT為醫(yī)生提供了更大、更深入、更全面的診治的平臺(tái)，各個(gè)學(xué)科的醫(yī)生在這個(gè)平臺(tái)上可以互相學(xué)習(xí)，在MDT當(dāng)中不斷學(xué)習(xí)和進(jìn)步，給患者提供的是最合理、、最富有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的治療和方法。

       記者：IO-MDT在中國(guó)可能面臨的一些挑戰(zhàn)有哪些？是否只有一二線城市的三甲醫(yī)院才有能力推進(jìn)IO-MDT？

       周彩存教授：腫瘤免疫治療是不是大城市的專利品，IO-MDT不僅僅是只有一二線城市可以做，只要有專家的城市都可以做，因此我們希望可以從一二線城市覆蓋到三四線城市。我們很多縣級(jí)醫(yī)院都在應(yīng)用O藥，IO的普及是全方位的。中國(guó)這么大，發(fā)展不平衡，IO-MDT在CSCO非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）專家委員會(huì)將以區(qū)域作為IO-MDT落地實(shí)施的劃分，通過醫(yī)院之間的互訪將大醫(yī)院的IO-MDT經(jīng)驗(yàn)普及到小的醫(yī)院，并開展網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)，通過網(wǎng)絡(luò)把更多的信息傳遞給更多的專家。希望中國(guó)的每一個(gè)區(qū)域都可以被覆蓋，盡可能的做到?jīng)]有死角，讓臨床專業(yè)醫(yī)務(wù)人員都可以參與到IO-MDT里面來。

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