有效抑制PD-1和CTLA-4聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)

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來源：北京義翹神州

2019-05-21

腫瘤壞死因子TNF阻斷可改善抗PD-1單克隆抗體和抗CTLA-4單克隆抗體聯(lián)合療法的安全性，且不會(huì)減弱甚至能提高雙聯(lián)療法的作用。北京義翹神州在線免費(fèi)解讀本次實(shí)驗(yàn)技術(shù)，結(jié)合案例一站解決常見問題，提供解決方案。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物已經(jīng)獲得FDA的上市批準(zhǔn)，主要為PD-1單抗和CTLA-4單抗類藥物，可以用于多種癌癥的治療。近年來，為了獲得更好的療效，研究人員嘗試將兩種藥物聯(lián)合使用。結(jié)果顯示，聯(lián)合使用在多種腫瘤的治療上都表現(xiàn)出了良好的療效。但是，隨之而來的是兩種藥物聯(lián)用引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)。所以，在保證抗PD-1和抗CTLA-4雙聯(lián)療法療效的基礎(chǔ)上，怎樣降低不良反應(yīng)成為了目前研究的熱點(diǎn)。

在近期的一項(xiàng)研究中，研究人員采用了一種新穎的治療方案。結(jié)果表明，腫瘤壞死因子TNF阻斷可改善抗PD-1單克隆抗體和抗CTLA-4單克隆抗體聯(lián)合療法的安全性，且不會(huì)減弱甚至能提高雙聯(lián)療法的作用。

TNF可以介導(dǎo)炎癥，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的破壞，激活免疫系統(tǒng)細(xì)胞，在免疫治療中具有阻斷作用。在本次研究中，構(gòu)建了結(jié)腸炎疾病小鼠模型，將抗PD-1和抗CTLA-4的單克隆抗體聯(lián)合治療小鼠，會(huì)導(dǎo)致體重減輕、大腸壁增厚和結(jié)腸炎癥惡化。TNF阻斷是治療結(jié)腸炎的推薦方法，因此在實(shí)驗(yàn)中預(yù)防性施用TNF單克隆抗體明顯改善聯(lián)合治療的結(jié)腸炎惡化。

接著，研究人員對(duì)MC38或B16小鼠腫瘤模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)進(jìn)行預(yù)防性的TNF阻斷，可以增強(qiáng)抗PD-1和抗CTLA-4雙聯(lián)療法的抗腫瘤作用。同時(shí)在腫瘤模型中進(jìn)行DSS誘導(dǎo)的腸炎模擬治療不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)預(yù)防性TNF阻斷也可以提高雙聯(lián)療法的抗腫瘤作用。

為了清楚預(yù)防性TNF阻斷的機(jī)制，研究人員通過對(duì)CD8 + T細(xì)胞的耗竭表型進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)TNF阻斷能夠進(jìn)一步增強(qiáng)抗PD-1和抗CTLA-4單克隆抗體聯(lián)合使用引起的腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞向腫瘤微環(huán)境和引流淋巴結(jié)中的浸潤。通過對(duì)T細(xì)胞活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（AICD）的研究以及用抗CD3和抗CD28單克隆抗體AICD流式細(xì)胞檢測結(jié)果分析，發(fā)現(xiàn)TNF的阻斷也減緩了T細(xì)胞激活誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。

研究人員為了進(jìn)一步揭示該研究的應(yīng)用價(jià)值，構(gòu)建了一個(gè)移植物抗宿主疾病模型。在發(fā)生嚴(yán)重的多器官自身免疫炎癥的小鼠中，聯(lián)合使用抗PD-1和抗CTLA-4單克隆抗體，會(huì)加重自身的免疫炎癥，而進(jìn)行TNF阻斷可以顯著減輕抗PD-1和抗CTLA-4單克隆抗體聯(lián)合使用引起的炎癥。在該小鼠中接種HT29結(jié)腸癌細(xì)胞，聯(lián)合治療可以在一定程度上控制腫瘤的進(jìn)展，同時(shí)進(jìn)行TNF預(yù)防性阻斷，可以明顯減緩移植物抗宿主反應(yīng)引起的肝炎和腸炎，但并不會(huì)減弱雙聯(lián)療法的抗腫瘤治療效應(yīng)。

這一研究結(jié)果，雖然僅在小鼠模型上進(jìn)行了研究，但是為臨床上聯(lián)合使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑提供了可行的策略。如果能夠在臨床上取得類似的治療效果，那將會(huì)改變癌癥的治療模式，為全球病患帶來療效更好、副作用更少的免疫療法。

在本次研究中，利用流式細(xì)胞檢測技術(shù)，對(duì)CD8+ T細(xì)胞進(jìn)行分析，提供直觀明了的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，使得研究結(jié)果更有說服力。北京義翹神州為了讓大家對(duì)流式細(xì)胞術(shù)有更多的了解，特別舉辦了一次免費(fèi)的在線分享課堂，屆時(shí)將會(huì)講解有關(guān)流式細(xì)胞術(shù)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析方法，在檢測中遇到的一些常見問題和解決方案，以及在癌癥研究中的應(yīng)用案例。

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