腎臟器官移植失??？基因組“碰撞”或許給出新答案

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來源：生物探索

2019-05-21

在腎移植手術(shù)中，即使捐贈(zèng)者和接受者的器官被認(rèn)為完全匹配，也仍會(huì)出現(xiàn)移植失敗的情況。近日，哥倫比亞大學(xué)Vagelos醫(yī)學(xué)和外科醫(yī)學(xué)院研究人員開展了一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)了背后的原因。

他們通過基因檢測(cè)的方法發(fā)現(xiàn)，基因組之間存在遺傳不相容性。這會(huì)導(dǎo)致受體對(duì)供體蛋白質(zhì)發(fā)起免疫攻擊，最終導(dǎo)致移植失敗。這一情況不僅發(fā)生在腎移植中，也可能發(fā)生在心臟、肝臟和肺部等其它器官移植中。

移植為什么失敗？

受體和供體之間的遺傳相容性在很大程度上是決定器官移植是否成功的重要因素之一。在器官移植之前，需要盡可能地匹配供體和受體的白細(xì)胞抗原（HLAs），以幫助免疫系統(tǒng)確定哪些細(xì)胞是外來的。

但HLAs不匹配只會(huì)導(dǎo)致三分之二的因?yàn)槊庖咴驅(qū)е碌囊浦彩　６Ｓ嗟囊浦彩?，共同作者、哥倫比亞大學(xué)Herbert Irving醫(yī)學(xué)助理教授Krzysztof Kiryluk給出了解釋：“這些失敗可能是由于不常見的抗原，或所謂的次要組織相容性抗原所導(dǎo)致的。然而，大多數(shù)這類抗原的身份以及它們?nèi)绾螌?dǎo)致排斥反應(yīng)還是未知的。”

基因組“碰撞”導(dǎo)致排斥反應(yīng)

為此，研究人員們提出了一種假設(shè)：如果受體攜帶存在部分缺失的腎臟基因，那么其很可能會(huì)對(duì)來自攜帶完整基因的供體器官特別敏感；并且，受體自身的免疫系統(tǒng)將會(huì)把供體器官視為“外來物”。

為了驗(yàn)證這一假設(shè)，他們從705名曾經(jīng)在哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心接受腎移植的患者中篩選出50個(gè)樣本。這些樣本均為腎臟基因缺失受體接受腎臟完整基因供體的移植。

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，在一個(gè)名為L(zhǎng)IMS1基因附近有兩個(gè)拷貝缺失的腎臟受體，明顯對(duì)至少含有一個(gè)完整相同基因的腎臟供體具有更高的排斥風(fēng)險(xiǎn)。相比之下，這種來自供受體之間的基因組“碰撞”的移植排斥風(fēng)險(xiǎn)高出63%。在隨后的另外三個(gè)國(guó)際研究中，通過對(duì)2004個(gè)樣本的檢測(cè)，相同的研究結(jié)果被證實(shí)。

Kiryluk博士說：“整體來看，與HLA中單個(gè)等位基因錯(cuò)配所導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)相比，LIMS1基因錯(cuò)配導(dǎo)致的排斥大約高出了三倍。我們發(fā)現(xiàn)，具有兩個(gè)缺失拷貝的個(gè)體在其腎臟中具有較低的LIMS1基因轉(zhuǎn)錄水平。當(dāng)這些個(gè)體暴露于LIMS1表達(dá)水平較高的移植器官時(shí)，他們的免疫系統(tǒng)更容易將LIMS1抗原識(shí)別為異物，導(dǎo)致排斥。這也進(jìn)一步證明這種基因組“碰撞”會(huì)帶來排斥反應(yīng)。”

移植前基因篩查可以避免LIMS1錯(cuò)配

該研究結(jié)果可能適用于其他類型的器官移植，因?yàn)長(zhǎng)IMS1在肺、心臟和肝臟中也同樣表達(dá)。同時(shí)，其他遺傳不相容性也可能導(dǎo)致這些器官的排斥。

哥倫比亞大學(xué)Vagelos醫(yī)學(xué)院外科醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)博士Ali G. Gharavi教授表示：“這個(gè)項(xiàng)目說明了如何通過遺傳分析來實(shí)現(xiàn)更好的移植匹配，從而實(shí)現(xiàn)更好的醫(yī)療結(jié)果?？贵w檢測(cè)可能是一種非侵入性方法，用于篩查現(xiàn)有移植患者的器官排斥反應(yīng)。”

Kiryluk教授補(bǔ)充到：“LIMS1基因在早期研究中并未被發(fā)現(xiàn)，主要原因是早期研究的樣本數(shù)量有限。一項(xiàng)傳統(tǒng)的全基因組關(guān)聯(lián)研究需要分析至少1.3萬名腎移植患者才能找到這種基因。所以，這種利用監(jiān)測(cè)基因組“碰撞”的新方法，可以在較少數(shù)量的供體與受體對(duì)中發(fā)現(xiàn)其他錯(cuò)配，并可以結(jié)合新的抗體檢測(cè)方法，推動(dòng)該領(lǐng)域的未來發(fā)現(xiàn)。”

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