2019ASCO丨安進(jìn)、羅氏、AZ等重磅新藥進(jìn)展搶先看

       2019年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會將于2019年5月31日-6月4日在美國芝加哥舉行，這是全球規(guī)模、學(xué)術(shù)水平、權(quán)威的臨床腫瘤學(xué)會議，很多重要的研究發(fā)現(xiàn)和臨床試驗(yàn)成果會選擇在會議上進(jìn)行首次發(fā)布。

       近日，ASCO年會摘要上線。生命科學(xué)行業(yè)調(diào)研機(jī)構(gòu)Evaluate旗下Vantage對這些摘要進(jìn)行了快速篩查，包括安進(jìn)KRAS抑制劑AMG 510、羅氏“腫瘤不可知論”廣譜抗癌藥entrectinib、Macrogenics公司Fc改良HER2靶向單抗margetuximab、Nektar公司免疫刺激療法NKTR-214、諾華抗PD-1療法spartalizumab等在數(shù)千份摘要中脫穎而出。其中的重中之重是阿斯利康PARP抑制劑Lynparza（利普卓）胰 腺癌III期研究POLO數(shù)據(jù)，但已上線的摘要中仍未透露具體數(shù)據(jù)，有待ASCO年會期間公布。

       目前，這些激動人心的新藥研究正在緊鑼密鼓地推進(jìn)中，會上公布的摘要數(shù)據(jù)將在未來幾周內(nèi)引發(fā)醫(yī)藥界和金融界的熱烈討論。

       1、安進(jìn)KRAS抑制劑AMG510

       AMG510是業(yè)內(nèi)最受關(guān)注的早期資產(chǎn)，有可能使安進(jìn)實(shí)現(xiàn)攻克KRAS的機(jī)會。KRAS是發(fā)現(xiàn)的首批癌基因之一，其突變存在于大約1/4的人類腫瘤中，是腫瘤學(xué)藥物研發(fā)領(lǐng)域最明確的靶標(biāo)之一。

       然而遺憾的是，盡管前景很好，但KRAS長期以來幾乎無法攻克，原因在于KRAS蛋白是一種無特征、近乎球形的結(jié)構(gòu)，無明顯結(jié)合位點(diǎn)，很難合成一種能靶向結(jié)合并抑制其活性的化合物。目前，KRAS已成為腫瘤藥研發(fā)領(lǐng)域“不可成藥”靶標(biāo)的代名詞。

       AMG510是成功靶向KRAS并進(jìn)入人體臨床開發(fā)的首批小分子抑制劑之一，可抑制攜帶G12C突變的KRAS蛋白，該突變存在于約14%肺腺癌、5%結(jié)直腸癌、1-3%其他實(shí)體瘤，目前尚無針對該突變的藥物獲批。AMG510通過將G12C突變KRAS蛋白鎖定在一種非激活GDP結(jié)合狀態(tài)來特異性地和不可逆地抑制其促增殖活性。

       此次會上公布的是AMG 510的首批人體臨床數(shù)據(jù)。這是一項(xiàng)I期研究，正在評估AMG 510治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性KRAS G12C突變實(shí)體瘤成人患者。研究前3個(gè)隊(duì)列共入組22例患者，包括6例非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、15例結(jié)直腸癌、1例其他，大多數(shù)（n=17）已接受≥3種療法。

       在摘要數(shù)據(jù)截止時(shí)，10例可評估患者中有2例部分緩解、6例病情穩(wěn)定、2例病情進(jìn)展。這些數(shù)據(jù)乍一看并不搶眼，但按腫瘤類型劃分，結(jié)果令人印象深刻：10例可評估患者，有6例為NSCLC，其中2例部分緩解、2例病情穩(wěn)定，緩解率和臨床受益率分別達(dá)到33%和66%。研究中，AMG510耐受性良好，耐受劑量尚未確定，目前正在進(jìn)行劑量探索入組。

       有分析師指出，不同癌癥類型的結(jié)果，將促使安進(jìn)在制定下一步開發(fā)計(jì)劃時(shí)優(yōu)先考慮肺癌，從長遠(yuǎn)來看AMG510的未來可能是多種組合。上個(gè)月，安進(jìn)公布將AMG510與抗PD-1檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合用藥的計(jì)劃。在KRAS領(lǐng)域，安進(jìn)可能面臨來自Mirati Therapeutics的競爭，后者也有一個(gè)靶向G12C突變KRAS蛋白的候選藥物，并且在臨床前研究中獲得了出色數(shù)據(jù)。

       2、羅氏廣譜抗癌藥entrectinib

       entrectinib屬于“腫瘤不可知論”廣譜抗癌藥，是一種新型口服選擇性酪氨酸激酶抑制劑（TKI），靶向治療攜帶NTRK（編碼TRK）、ROS1或ALK1基因融合的腫瘤，可以穿越血腦屏障，針對原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤均有顯著療效，沒有不良脫靶活性。

       此次會上，將公布一項(xiàng)I期臨床研究數(shù)據(jù)。研究共入組29例復(fù)發(fā)性/難治性兒科患者，包括攜帶NTRK、ROS1或ALK1基因融合的實(shí)體瘤或CNS腫瘤，以及神經(jīng)母細(xì)胞瘤（NBL）。結(jié)果顯示，6例基因融合CNS腫瘤中，1例完全緩解（CR）、3例部分緩解（PR）、1例未確認(rèn)的PR、1例尚未評估。6例基因融合顱外實(shí)體瘤中，1例CR、5例PR。15例NBL中，1例攜帶ALK突變（ALKF1174L）的患者實(shí)現(xiàn)CR。

       所有患者中位治療時(shí)間85天，達(dá)到緩解的中位時(shí)間為57天。上述結(jié)果表明，entrectinib在攜帶NTRK、ROS1或ALK融合的難治性CNS腫瘤和實(shí)體瘤兒科患者中產(chǎn)生了顯著、快速、持久的緩解，總緩解率達(dá)（n=11/11）。這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了今年初公布的I/Ib研究中令人印象深刻的緩解數(shù)據(jù)，但有分析師指出，仍需密切關(guān)注entrectinib已知的體重增加副作用，這對一些患者來說可能是一個(gè)重大擔(dān)憂，也是投資者重點(diǎn)關(guān)注的問題。

       目前，entrectinib治療NTRK融合實(shí)體瘤、ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌的新藥申請正在接受美國FDA審查，PDUFA目標(biāo)日期為2018年8月中旬。值得一提的是，去年底，拜耳與Loxo Oncology“廣譜”靶向抗癌藥Vitrakvi（larotrectinib）獲FDA批準(zhǔn)用于攜帶NTRK基因融合晚期實(shí)體瘤，成為獲批的首個(gè)口服TRK抑制劑。

       3、MacroGenics公司Fc結(jié)構(gòu)域改良HER2靶向單抗margetuximab

       margetuximab（M）是一種新型、Fc結(jié)構(gòu)域優(yōu)化免疫增強(qiáng)的改良版HER2靶向單抗，具有與曲妥珠單抗（赫賽?。┫嗨频腍ER2結(jié)合和抗增殖作用，同時(shí)其優(yōu)化的Fc結(jié)構(gòu)域能夠增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的參與。M優(yōu)化的Fc結(jié)構(gòu)域增加了對激活型Fc受體（FcR）CD16A的親和力，并降低了對抑制型FcR CD32B的親和力。低親和力CD16A-158F等位基因已知與曲妥珠單抗和其他抗體療法降低的臨床治療反應(yīng)相關(guān)。目前，M正開發(fā)用于HER2陽性腫瘤。

       今年初公布的HER2陽性乳腺癌頭對頭III期研究SOPHIA顯示M與曲妥珠單抗相比在無進(jìn)展生存期（PFS）具有優(yōu)勢，從而引發(fā)業(yè)界密切關(guān)注。不過當(dāng)時(shí)只是公布了風(fēng)險(xiǎn)比（HR）。

       此次會上，將公布該研究更為詳細(xì)的數(shù)據(jù)。在PFS方面，M與曲妥珠單抗相比表現(xiàn)出邊際優(yōu)勢（5.8個(gè)月 vs 4.9個(gè)月；HR=0.76，p=0.033）。但在因攜帶CD16A-158F等位基因的探索性亞組（占85%）中，margetuximab表現(xiàn)出了更大的優(yōu)勢（6.9個(gè)月 vs 5.1個(gè)月；HR=0.68，p=0.005）。

       目前，OS數(shù)據(jù)尚未成熟?；?58例事件，在所有患者中，M與曲妥珠單抗相比將中位OS提高1.7個(gè)月，而在攜帶CD16A 158F等位基因的探索性亞組中提高6.8個(gè)月，最終的OS數(shù)據(jù)分析將在2020年完成。摘要數(shù)據(jù)發(fā)布后，MacroGenics公司股價(jià)上漲9%。

       HER2靶點(diǎn)方面，阿斯利康與第一三共于本月初簽署了一項(xiàng)高達(dá)69億美元的重大合作，共同開發(fā)抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）DS-8201，用于治療多種HER2陽性癌癥以及HER2低表達(dá)癌癥。DS-8201由曲妥珠單抗與新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑exatecan衍生物鏈接而成，可靶向遞送細(xì)胞毒制劑至表達(dá)HER2的癌細(xì)胞內(nèi)。

       本月初，雙方公布HER2陽性乳腺癌II期研究DESTINY-Breast01的數(shù)據(jù)，顯示DS-8201三線治療療效擊敗羅氏Kadcyla（一種HER2靶向ADC，ado-曲妥珠單抗emtansine），并證實(shí)了I期研究DS8201-A-J101中“前所未有的臨床活性”，該項(xiàng)I期研究顯示，在平均已接受7種療法治療失敗的HER2陽性乳腺癌患者中，DS-8201總緩解率達(dá)到了60%。

       4、Nektar免疫刺激療法NKTR-214

       檢查點(diǎn)抑制劑單藥療法對大多數(shù)轉(zhuǎn)移性肉瘤患者療效很低。NKTR-214是一種CD122偏向IL-2通路激動劑，能激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，在腫瘤微環(huán)境中擴(kuò)增自然殺死細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞。來自I/II期研究數(shù)據(jù)顯示，NKTR-214聯(lián)合百時(shí)美施貴寶抗PD-1療法Opdivo（NO組合）具有治療多種類型腫瘤的療效。

       此次會上，將公布NO組合治療多種難治性肉瘤的一項(xiàng)多中心試點(diǎn)研究。研究計(jì)劃入組9個(gè)隊(duì)列的難治性肉瘤患者，目前已完成5個(gè)隊(duì)列入組（每組10例，共50例，其中50%患者對≥3種療法難治）：平滑肌肉瘤（LMS）、未分化多形性肉瘤（UPS）、去分化脂肪肉瘤（DDLPS）、軟骨肉瘤（CS）、骨肉瘤（OS）。

       中位隨訪13個(gè)月的數(shù)據(jù)，NO組合在過度預(yù)治療和難治性肉瘤患者中安全且可耐受，1例LMS、1例CCS、2例UPS實(shí)現(xiàn)部分緩解，DDLPS隨時(shí)間推移表現(xiàn)持久病情穩(wěn)定，中位總生存期5.1-7.7個(gè)月。與之相對應(yīng)的是，之前默沙東抗PD-1療法Keytruda一項(xiàng)40例軟組織肉瘤患者研究中，僅1例實(shí)現(xiàn)完全緩解。

       肉瘤是免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥療法療效的疾病，這意味著臨床成功門檻相對要低。NO組合在不同亞型肉瘤臨床受益率20%-40%，大致符合＞20%的客觀反應(yīng)率目標(biāo)，即達(dá)到NKTR-214治療肉瘤的概念驗(yàn)證目的。

       5、諾華抗PD-1療法spartalizumab

       免疫檢查點(diǎn)抑制劑和靶向制劑已改善了BRAF V600突變晚期黑色素瘤患者預(yù)后。但許多患者病情進(jìn)展需要新治療策略。BRAF抑制可增加T細(xì)胞浸潤、黑色素瘤抗原表達(dá)、PD-1/PD-L1表達(dá)，這可能導(dǎo)致與抗PD-1療法的協(xié)同作用。spartalizumab是一種抗PD-1療法，以亞納摩爾親和力靶向結(jié)合PD-1阻斷其與PD-L1/PD-L2的相互作用，從而阻止PD-1介導(dǎo)的抑制性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致T細(xì)胞激活。

       此次會上，將公布黑色素瘤III期研究COMBI-i第一部分（導(dǎo)入隊(duì)列）和第二部分（生物標(biāo)志物隊(duì)列）的匯總療效數(shù)據(jù)。研究共入組36例初治BRAF V600突變不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者（第一部分9例，第二部份27例），評估了spartalizumab聯(lián)合dabrafenib（BRAF抑制劑）和trametinib（MEK抑制劑）3藥方案（SDT）的療效和安全性。

       數(shù)據(jù)截止時(shí)，中位隨訪15.2個(gè)月，總緩解率75%（n=27）、完全緩解率33%（n=12）。緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）、無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）均未達(dá)到。12個(gè)月DOR為71.4%、12個(gè)月PFS率為65.3%、12個(gè)月OS率為85.9%。在基線乳酸脫氫酶（LDH）升高的患者中，ORR為67%，3例完全緩解（20%）、中位PFS為10.7個(gè)月、中位OS未達(dá)到。這些結(jié)果證實(shí)，SDT三聯(lián)方案一線治療BRAF V600突變陽性黑色素瘤患者具有強(qiáng)勁、持久的緩解（ORR=75%，CR=33%）。隨訪超過15個(gè)月，中位PFS仍未達(dá)到。

       此次會上，諾華還將公布SDT方案一線治療BRAF V600突變黑色素瘤患者的腫瘤微環(huán)境（TME）和縱向生物標(biāo)志物變化、spartalizumab聯(lián)合ADU-S100（合成環(huán)二核苷酸，STING通路激活劑）治療實(shí)體瘤或淋巴瘤Ib期研究、聯(lián)合LAG525治療實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的II期研究數(shù)據(jù)。

       6、阿斯利康/默沙東PARP抑制劑Lynparza（利普卓）

       種系BRCA突變（gBRCAm）導(dǎo)致的雙鏈DNA斷裂修復(fù)缺陷是轉(zhuǎn)移性胰 腺癌（mPC）的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，定義了胰 腺癌的一個(gè)亞群。在mPC人群中，gBRCAm的發(fā)生率在4.5%左右，但在某些mPC人群（如阿什肯納茲猶太人，Ashkenazi Jews）可能高達(dá)15%。

       gBRCAm缺陷腫瘤對鉑和PARP抑制劑具有先天的敏感性。Lynparza是一種PARP抑制劑，在II期研究中單藥治療23例先前已治療的gBRCAm mPC患者中取得了積極療效：腫瘤應(yīng)答率22%、無進(jìn)展生存期4.6個(gè)月、總生存期9.8個(gè)月。在這些數(shù)據(jù)支持下啟動了雙盲安慰劑對照III期研究POLO，將接受一線含鉑化療病情未進(jìn)展的gBRCAm mPC患者轉(zhuǎn)向Lynparza單藥維持治療。今年2月底，阿斯利康和默沙東宣布POLO研究達(dá)到主要終點(diǎn)：與安慰劑組相比，Lynparza組無進(jìn)展生存期表現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯著改善。

       此次會上，將公布POLO研究的詳細(xì)數(shù)據(jù)。值得一提的是，該研究是評估一種靶向制劑治療由一種生物標(biāo)志物選擇的胰 腺癌患者群體的首個(gè)III期研究，同時(shí)Lynparza也是在III期研究中使gBRCAm mPC患者生存獲益的第一個(gè)PARP抑制劑。研究數(shù)據(jù)將進(jìn)一步勾勒阿斯利康改變胰 腺癌醫(yī)療實(shí)踐的雄心。

       Lynparza于2014年獲批，是全球上市的首個(gè)PARP抑制劑，利用DNA修復(fù)途徑的缺陷，優(yōu)先殺死癌細(xì)胞。阿斯利康與默沙東在2017年達(dá)成85億美元全球腫瘤學(xué)戰(zhàn)略合作，共同開發(fā)Lynparza用于多種類型腫瘤。除了mPC之外，此次會上還將公布不可切除性三期非小細(xì)胞肺癌研究、轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）、卵巢癌、三陰性乳腺癌、高危HER2陰性乳腺癌的臨床數(shù)據(jù)。

       參考來源：

       1、ASCO 2019 – Abstract drop fires the starting gun

       2、Biotech in the spotlight as pharma takes back seat at ASCO

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