繼HIV、乳腺癌后 leronlimab向NASH發(fā)起挑戰(zhàn)！

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作者：newborn 來(lái)源：新浪醫(yī)藥新聞

2019-05-15

CytoDyn是一家專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)新型人源化CCR5單克隆抗體leronlimab（PRO140）用于多種治療適應(yīng)癥的生物技術(shù)公司。近日，該公司宣布與克利夫蘭診所的Daniel Lindne博士達(dá)成合作協(xié)議，在人源化小鼠模型中檢測(cè)leronlimab預(yù)防非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的能力。之前，輝瑞的一款HIV藥物maraviroc在非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）小鼠模型中已顯示出可改善肝臟脂肪變性進(jìn)展。因此，CytoDyn也計(jì)劃在該領(lǐng)域探索leronlimab的潛力。

NAFLD是一種由肝細(xì)胞脂肪堆積（脂肪變性）引起的炎癥性疾病，病情嚴(yán)重的情況下，NAFLD會(huì)發(fā)展為NASH。根據(jù)NASH Education Program網(wǎng)站提供的數(shù)據(jù)，2015-2030年期間，全球25.2%的成人可能患有NAFLD，NASH的患病率將增加63%。在美國(guó)，預(yù)估有30%-40%的成年人患有NAFLD，3%-12%的成年人患有NASH。

若不進(jìn)行治療，NASH可能發(fā)展為肝細(xì)胞癌，預(yù)計(jì)到2020年NASH將成為肝移植的主要原因。據(jù)《世界胃腸病學(xué)雜志》估計(jì)，全球持續(xù)的肥胖和糖尿病發(fā)病率上升是導(dǎo)致NASH患病率上升的主要原因。美國(guó)FDA指出，開(kāi)發(fā)可減緩疾病進(jìn)展、停止或逆轉(zhuǎn)NASH和NAFLD的療法，將解決該領(lǐng)域存在的顯著未滿(mǎn)足醫(yī)療需求。

盡管對(duì)NASH的認(rèn)識(shí)正在不斷提高，但該病仍難以診斷，目前還沒(méi)有批準(zhǔn)的治療方法。在多項(xiàng)臨床研究和無(wú)關(guān)的第三方研究中，CCR5信號(hào)通路已被證明是NASH的潛在關(guān)鍵靶點(diǎn)。在超過(guò)700例患者中，leronlimab沒(méi)有表現(xiàn)出與其他CCR5拮抗劑相關(guān)的肝臟**。此外，leronlimab可提供較低的給藥頻率，具備作為單一療法或與其他分子化合物協(xié)同使用的獨(dú)特能力。針對(duì)其他CCR5藥物的多項(xiàng)NASH研究已顯示出抗炎和抗纖維化作用。

Cytodyn公司總裁兼首席執(zhí)行官Nader Pourhassan博士表示，如果leronlimab成功完成NASH概念驗(yàn)證研究，將立即向FDA提交II期研究的研究性新藥申請(qǐng)和方案。

單抗界的“板藍(lán)根”

CCR5名為趨化因子受體5，去年11月底因“基因編輯嬰兒”事件引發(fā)高度關(guān)注，這是一種細(xì)胞受體，在HIV感染、腫瘤轉(zhuǎn)移和免疫信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮多種作用。

Leronlimab是一種靶向CCR5的人源化IgG4單克隆抗體，該抗體堪稱(chēng)單抗界的“板藍(lán)根”，在治療多種疾病方面展示出積極療效，包括HIV和三陰性乳腺癌（TNBC）。此前，F(xiàn)DA已授予leronlimab聯(lián)合高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法治療HIV感染、聯(lián)合卡鉑治療CCR5陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性TNBC的快速通道資格，以及治療急性移植物抗宿主?。╝GVHD）的孤兒藥資格。

HIV/AIDS方面

Leronlimab屬于名為病毒進(jìn)入抑制劑的新療法，可掩蓋CCR5，通過(guò)阻斷主要的HIV（R5）亞型進(jìn)入健康T細(xì)胞來(lái)保護(hù)這些細(xì)胞免受病毒感染。截至目前，在治療HIV方面，leronlimab已成功完成了9項(xiàng)I/II/III期臨床試驗(yàn)，受試者達(dá)700多例，每項(xiàng)研究都表明leronlimab可顯著降低或控制HIV病毒載量。其中包括一項(xiàng)關(guān)鍵III期臨床研究，將leronlimab聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法用于既往已接受治療的HIV感染者。

CytoDyn計(jì)劃在今年上半年向FDA提交leronlimab治療HIV的生物制品許可申請(qǐng)。公司也正在開(kāi)展另一項(xiàng)III期研究，將leronlimab作為每周一次的單藥療法，用于HIV感染者的治療。

癌癥方面

有研究表明，CCR5可能在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中起著中心作用，并且增加的CCR5表達(dá)是數(shù)種癌癥狀態(tài)的一個(gè)指標(biāo)。研究還表明，在實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物模型中，阻斷CCR5藥物可以阻斷侵襲性乳腺癌和前列腺癌的腫瘤轉(zhuǎn)移。

CytoDyn正在開(kāi)展多項(xiàng)研究探索leronlimab治療癌癥的潛力。去年11月底，獲FDA批準(zhǔn)啟動(dòng)了leronlimab治療轉(zhuǎn)移性TNBC的Ib/II期臨床研究。公司計(jì)劃在合適時(shí)機(jī)啟動(dòng)額外的II期臨床。今年2月，CytoDyn啟動(dòng)了8項(xiàng)臨床前研究，評(píng)估leronlimab治療8種類(lèi)型癌癥，包括：黑色素瘤、腺癌、乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、肝癌、胃癌。

5月初，leronlimab治療人類(lèi)乳腺癌轉(zhuǎn)移小鼠模型研究數(shù)據(jù)表明，與未治療小鼠相比，接受治療8周的小鼠乳腺癌轉(zhuǎn)移負(fù)擔(dān)降幅達(dá)98%。該數(shù)據(jù)將用于支持leronlimab治療轉(zhuǎn)移性TNBC的孤兒藥資格申請(qǐng)。

免疫信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方面

CCR5受體似乎也在調(diào)制免疫細(xì)胞向炎癥部位的轉(zhuǎn)移中起著核心作用，可能對(duì)aGVHD和其他炎癥疾病的發(fā)展至關(guān)重要。其他機(jī)構(gòu)的臨床研究進(jìn)一步支持使用化學(xué)抑制劑阻斷CCR5可減少aGvHD的臨床影響，而不會(huì)顯著影響已移植骨髓干細(xì)胞的植入。

CytoDyn正在對(duì)leronlimab開(kāi)展一項(xiàng)II期臨床研究，進(jìn)一步支持這一觀點(diǎn)：即植入細(xì)胞上CCR5受體對(duì)aGvHD的發(fā)展至關(guān)重要，阻斷該受體識(shí)別某些免疫信號(hào)分子是緩解aGvHD的可行方法。之前，F(xiàn)DA已授予leronlimab預(yù)防GvHD的孤兒藥資格。

5月2日，CytoDyn發(fā)布投資者陳述書(shū)，詳述了leronlimab臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目、未來(lái)前景、治療HIV和癌癥方面2019年重要里程碑。

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