5月9日，中國科學院高福團隊在《細胞》（Cell）雜志上發(fā)表了題為Molecular Basis of Arthritogenic Alphavirus Receptor MXRA8 Binding to Chikungunya Virus Envelope Protein 的文章，首次從分子水平闡釋了基孔肯雅病毒囊膜表面E蛋白與其細胞受體MXRA8分子的相互作用機制，揭示了此類病毒入侵細胞的分子機制，為抗病毒 藥物開發(fā)及新型**設(shè)計提供了新靶點。
基孔肯雅熱（Chikungunya fever， CHIKF）是一種由基孔肯雅病毒（Chikungunya virus，CHIKV）引起，經(jīng)蚊蟲叮咬傳播的急性發(fā)熱性傳染病。該病毒病過去主要分布在非洲、南亞、東南亞熱帶和亞熱帶地區(qū)。近年來，隨著全球變暖和現(xiàn)代交通工具等因素，該病毒疫情呈不斷暴發(fā)和蔓延的趨勢。2005年以來疫情在東南亞和南亞地區(qū)再度暴發(fā)，2007年疫情傳播至歐洲，2013年疫情開始在加勒比海地區(qū)、美國以及南美洲等地暴發(fā)流行，造成了數(shù)百萬人感染。人感染該病毒后可致急性或慢性的外周關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎，嚴重時致人死亡，目前尚無特異性的治療方法和**，使得該病毒引起人們的廣泛關(guān)注，也是重要的全球性公共衛(wèi)生問題之一。與該病毒親緣關(guān)系較近，同樣能引起關(guān)節(jié)炎的甲病毒還包括馬亞羅病毒（Mayaro virus）、羅斯河病毒（Ross River virus）、阿尼昂尼昂病毒（O nyong- nyong virus）等。
病毒侵入細胞的第一步依賴于病毒囊膜蛋白與宿主受體的相互作用。過去的研究認為，CHIKV等多種致關(guān)節(jié)炎甲病毒囊膜表面含有80個三聚體形式的刺突E蛋白，每個三聚體由三個E1/E2二聚體組成，其中E1蛋白參與膜融合，E2蛋白參與受體的結(jié)合。近來研究報道表明，基質(zhì)重塑相關(guān)蛋白8（Matrix remodeling-associated protein 8，MXRA8）分子是CHIKV等多種致關(guān)節(jié)炎甲病毒的受體。MXRA8是一種在上皮細胞、髓細胞及間充質(zhì)干細胞表達的黏附分子，廣泛分布于形成軟骨、肌肉和骨骼的細胞表面。但是，MXRA8分子如何介導病毒入侵卻是未解之謎。
高福團隊深入研究了MXRA8分子介導CHIKV的入侵機制。首先，他們利用結(jié)構(gòu)生物學的技術(shù)和方法解析了小鼠MXRA8（mMXRA8）的晶體結(jié)構(gòu)，表明MXRA8分子胞外段由兩個免疫球蛋白（Ig）樣結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，但其兩個Ig樣結(jié)構(gòu)域呈現(xiàn)獨特的拓撲結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)域1（D1）由兩個不連續(xù)的片段構(gòu)成，而結(jié)構(gòu)域2（D2）插在了D1的兩個片段之間，這導致D1和D2之間有兩個柔性鉸鏈（Hinge loop）連接，這與以往所有報道的含有兩個Ig樣結(jié)構(gòu)域的蛋白都不同。因此，他們首次提出MXRA8是一種新型的Ig樣受體分子，并具有獨特的拓撲結(jié)構(gòu)及結(jié)構(gòu)域間組裝形式。
為進一步闡明CHIKV E與受體MXRA8相互作用機制，研究團隊解析了人MXRA8（hMXRA8）與CHIKV E復合物的晶體結(jié)構(gòu)，他們發(fā)現(xiàn)MXRA8與CHIKV E采用一種獨特的3：3的結(jié)合模式，MXRA8結(jié)合到病毒表面三聚體刺突蛋白兩個E蛋白單體間的“峽谷”中，形成非常緊密的結(jié)合模式。其中E1和E2均參與結(jié)合，MXRA8的兩個結(jié)構(gòu)域及鉸鏈區(qū)均與E1和E2蛋白發(fā)生相互作用。隨后他們利用冷凍電鏡技術(shù)解析了人MXRA8與CHIKV病毒樣顆粒的復合物結(jié)構(gòu)，證明了MXRA8在病毒表面的結(jié)合模式跟晶體結(jié)構(gòu)所觀察到的結(jié)合模式一致，并通過點突變及表面等離子共振（SPR）方法對結(jié)合關(guān)鍵氨基酸進行了驗證。該研究首次“看清”了基孔肯雅病毒和受體相互作用的分子模式，為一種新型的病毒-受體結(jié)合模式，同時糾正了過去對基孔肯雅病毒和受體相互作用的一些錯誤認識。
MXRA8因其獨特的拓撲結(jié)構(gòu)排布而與其他I型跨膜蛋白不同，其N端D1結(jié)構(gòu)域不是遠膜端結(jié)構(gòu)域，而實為近膜端結(jié)構(gòu)域。在復合物結(jié)構(gòu)中，MXRA8的D1結(jié)構(gòu)域深深地插入到CHIKV三聚體刺突E蛋白的“峽谷”中，這就需要近膜端的頸部區(qū)有足夠的長度和柔性。
通過一系列MXRA8莖部區(qū)截短體和病毒及細胞水平功能實驗發(fā)現(xiàn)，MXRA8中長達48個氨基酸的莖部區(qū)為病毒入侵所必需，其足夠長且具有柔性，被病毒利用作為受體入侵細胞。
此項研究首次揭示了致關(guān)節(jié)炎甲病毒CHIKV與MXRA8受體相互作用機制，證實了MXRA8是一種具有獨特的拓撲結(jié)構(gòu)及結(jié)構(gòu)域間組裝形式的新型Ig樣受體分子，并發(fā)現(xiàn)了此類致關(guān)節(jié)炎甲病毒和受體相互作用是一種新型的病毒-受體結(jié)合模式。這些研究結(jié)果為新型**及廣譜中和抗體的研發(fā)提供了理論指導，為抗病毒 藥物設(shè)計提供了新靶點。
中科院北京生命科學研究院助理研究員宋豪及微生物所碩士生趙振楠、助理研究員柴彥為論文的并列第一作者，中科院院士高福和中科院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所副研究員高峰為論文共同通訊作者。微生物所研究員齊建勛、施一、嚴景華及巴西FIOCRUZ基金會衛(wèi)生技術(shù)發(fā)展中心主任Carlos Morel給予了大力支持。該研究得到科技部重點研發(fā)計劃、中科院戰(zhàn)略性先導科技專項項目、國家科技重大專項、國家自然科學基金以及中科院青促會、中國科協(xié)“青年人才托舉工程”等的經(jīng)費支持。
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