PD-1“軍備競(jìng)賽”背后 這些醫(yī)藥企業(yè)要出局

       2019年5月5日，恒瑞醫(yī)藥PD-1單抗卡瑞利珠單抗獲批上市，用于復(fù)發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤三線治療。這意味著PD-1“第一梯隊(duì)”的6家企業(yè)默沙東、BMS、信達(dá)、君實(shí)、恒瑞及百濟(jì)神州，僅剩下百濟(jì)神州旗下的PD-1產(chǎn)品替雷利珠單抗還在審評(píng)中，其余已經(jīng)先后進(jìn)入到商業(yè)化階段。

       雖說“條條大路通羅馬”，中國(guó)一度是PD-1臨床研發(fā)的熱土，中國(guó)的各路資本、企業(yè)殺入了腫瘤單抗軍備競(jìng)賽中，但在2019年，PD-1已經(jīng)迎來商業(yè)化，“贏家通吃”似乎會(huì)將成為中國(guó)PD-1市場(chǎng)熱潮退去后的真面目。

       此前，就有專家指出，PD-1領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)同質(zhì)化情況嚴(yán)重，而其背后的原因，首先，國(guó)內(nèi)企業(yè)在靶點(diǎn)選擇上缺乏足夠的判斷力，很多傳統(tǒng)藥企可能選擇從PD-1/PD-L1領(lǐng)域切入進(jìn)軍生物藥市場(chǎng)；其次，國(guó)內(nèi)資本既垂涎于創(chuàng)新藥市場(chǎng)又想控制風(fēng)險(xiǎn)，PD-1/PD-L1藥物無疑是投資的首選；此外，高?？蒲性海ㄋ┮詿衢T領(lǐng)域?yàn)檠芯繉?duì)象，獲得各項(xiàng)資助的可能性也會(huì)大大提高。

       但伴隨著各路資金和企業(yè)集中到PD-1領(lǐng)域進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)，PD-1研發(fā)的成本也水漲船高。2018年11月28日，一篇由美國(guó)紐約癌癥研究所（CRI）Jun TANG 作為通訊作者撰寫的《PD1/PDL1免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床試驗(yàn)全景》文章便指出，所有PD-1/PD-L1相關(guān)的臨床試驗(yàn)樣本量在過去的5年中呈激增態(tài)勢(shì)， 但病人實(shí)際招募效率在逐年下降，在2014年的時(shí)候每處中心平均每月還能招募1.15例患者，而到了2018年，每處中心平均每月只能招募0.35個(gè)患者。

       而在國(guó)內(nèi)也已經(jīng)有傳聞申辦方需要額外給腫瘤患者支付一筆費(fèi)用才能請(qǐng)到患者加入其臨床試驗(yàn)，PD-1臨床研發(fā)的成本和難度都在增加。

       與此同時(shí)，本土PD-1藥企如信達(dá)、君實(shí)都選擇以極低的定價(jià)開展商業(yè)化，無論是外資藥企還是本土PD-1藥企都將定價(jià)作為了商業(yè)化的突出策略。而在此前舉辦的第21屆中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）年會(huì)期間，百濟(jì)神州中國(guó)區(qū)總經(jīng)理兼公司總裁吳曉濱還曾直言，在PD-1上，"只打價(jià)格戰(zhàn)永遠(yuǎn)沒有出息"。

       PD-1第一梯隊(duì)的企業(yè)在2019年已經(jīng)為各自的PD-1產(chǎn)品充分商業(yè)化做了各種的準(zhǔn)備。而在成本和定價(jià)以及商業(yè)化前景多重壓力之下，非第一梯隊(duì)的企業(yè)，已經(jīng)做出了更為現(xiàn)實(shí)的選擇——退出。

       PD-1競(jìng)爭(zhēng)白熱化，8藥企已退出

       “到昨天為止，PD-1 38個(gè)廠家報(bào)批臨床試驗(yàn)，已經(jīng)退出了8個(gè)。而CAR-T 108個(gè)廠家報(bào)批臨床試驗(yàn)，已經(jīng)退出了20幾個(gè)。”

       2019年4月27日，哈爾濱血液腫瘤研究所所長(zhǎng)馬軍在接受采訪時(shí)如此表示。

       而至于為什么會(huì)選擇退出，可預(yù)期利潤(rùn)空間的迅速被壓縮，是一個(gè)重要原因。“比如說，PD-1現(xiàn)在一年療程的價(jià)格能夠降到10萬元以下，后來者進(jìn)入市場(chǎng)價(jià)格還要往下降，沒有利益可言了。”

       馬軍同時(shí)透露，隨著競(jìng)爭(zhēng)白熱化，PD-1廠家相互間向藥監(jiān)局舉報(bào)臨床數(shù)據(jù)造假的情況也存在，未來PD-1的臨床審批會(huì)更加嚴(yán)格。

       實(shí)際上，2019年開年以來，PD-1商戰(zhàn)的硝煙已然四起。跨國(guó)藥企巨頭默沙東和百時(shí)美施貴寶PD-1單抗進(jìn)入中國(guó)都進(jìn)行降價(jià)處理，歐狄沃、可瑞達(dá)在中國(guó)市場(chǎng)的降價(jià)幅度約為四成。據(jù)業(yè)內(nèi)媒體從上海醫(yī)藥獲取的數(shù)據(jù)，K藥在2018年上市的短短幾個(gè)月實(shí)現(xiàn)了5億多的銷售額，O藥則為4.5億左右。

       本土PD-1藥企則以更低的定價(jià)，試圖搶占更大的市場(chǎng)份額。信達(dá)生物旗下信迪利單抗注射液公布的定價(jià)為7838元/100mg，該定價(jià)使得患者用藥的年負(fù)擔(dān)在26萬元左右，而疊加買3贈(zèng)2的援助方案，年負(fù)擔(dān)則降至16.7萬元。

       為推進(jìn)產(chǎn)品商業(yè)化，信達(dá)生物已經(jīng)在商業(yè)團(tuán)隊(duì)架構(gòu)上做了充分準(zhǔn)備。信達(dá)生物首席商務(wù)官劉敏近期則表示：“目前我們商業(yè)化團(tuán)隊(duì)的規(guī)模在350人左右，現(xiàn)在還在擴(kuò)張，到2019年底我們會(huì)有超過500人的團(tuán)隊(duì)，這個(gè)團(tuán)隊(duì)不僅負(fù)責(zé)信迪利單抗，還會(huì)負(fù)責(zé)其他的產(chǎn)品。”

       君實(shí)生物旗下特瑞普利單抗注射液公布的定價(jià)為7200元/240mg，該定價(jià)使得患者用藥的年負(fù)擔(dān)在19萬元左右，而疊加買4贈(zèng)4的援助方案，年負(fù)擔(dān)則將降至不足10萬元。而在此有力的定價(jià)支撐下，特瑞普利單抗在2019年第一季度便賣出7909.5萬元。

       而根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)普爾全球市場(chǎng)財(cái)智（S&P Global Market Intelligence）報(bào)道，上海君實(shí)生物首席執(zhí)行官李寧曾在一場(chǎng)會(huì)議中透露，君實(shí)生物2019年對(duì)拓益的銷售目標(biāo)是4億至4.5億元人民幣（約合6,000-6,700萬美元）。另外，李寧預(yù)測(cè)，拓益的年度銷售額有望在未來3-4年內(nèi)達(dá)到100億元至150億元人民幣的峰值（約14.9-22億美元）。

       恒瑞醫(yī)藥PD-1單抗卡瑞利珠單抗剛剛獲批雖然尚未公布定價(jià)，但在此競(jìng)爭(zhēng)格局中一定會(huì)是相當(dāng)有競(jìng)爭(zhēng)力的價(jià)格，而恒瑞醫(yī)藥無疑也是本土PD-1藥企中銷售實(shí)力最強(qiáng)的一家，之后鋪開銷售也一定是第一梯隊(duì)相當(dāng)有競(jìng)爭(zhēng)實(shí)力的競(jìng)爭(zhēng)者。

       百濟(jì)神州的PD-1單抗替雷利珠單抗雖然尚未獲批上市，但在銷售團(tuán)隊(duì)上，百濟(jì)神州的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在一年多的時(shí)間里由100多人達(dá)到了600人，且已經(jīng)具有了實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)。

       PD-1第一梯隊(duì)生物6家藥企已經(jīng)有5家PD-1產(chǎn)品成功上市，剩下的百濟(jì)神州產(chǎn)品也上市在即。在此背景之下，后來者很難在市場(chǎng)中攫取到更多的市場(chǎng)紅利，做PD-1臨床研究開發(fā)將逐步回歸到理性。

       不良反應(yīng)出現(xiàn)：日本已有患者死亡

       值得注意的是，PD-1雖然不像CAR-T細(xì)胞療法，因細(xì)胞因子風(fēng)暴藥害事件會(huì)面臨更嚴(yán)格的安全監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)，但這并不意味著PD-1在臨床使用中不會(huì)發(fā)生藥害事件。

       5月9日，據(jù)日本共同社報(bào)道，日本厚生勞動(dòng)省當(dāng)天要求小野藥品工業(yè)在其生產(chǎn)的抗癌藥Opdivo的使用說明中增補(bǔ)“重大副作用”內(nèi)容。該藥品由美國(guó)藥企百時(shí)美施貴寶和日本小野合作生產(chǎn)，目前已在中國(guó)上市（中文商品名：歐狄沃），用于治療非小細(xì)胞肺癌。日經(jīng)稱，中國(guó)市場(chǎng)的生產(chǎn)和銷售由百時(shí)美施貴寶負(fù)責(zé)。

       日本“醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)”此前表示，11名患者服用Opdivo后腦部發(fā)病，其中1人已不治身亡。共同社稱，服藥后會(huì)在腦部下垂體引發(fā)重大副作用，今后服藥患者應(yīng)定期檢查下垂體功能。

       PD-1第一梯隊(duì)的眾多藥企都為自家的PD-1產(chǎn)品設(shè)定了相對(duì)較低的定價(jià)，這意味著這些PD-1藥品會(huì)有更好的可支付性，未來有更多的患者能夠負(fù)擔(dān)使用，在使用患者基數(shù)增大的前提下，做好藥品上市后的臨床監(jiān)測(cè)也是非常必要的措施。

       除此之外，PD-1上市之后聯(lián)合用藥、拓展適應(yīng)癥也成為第一梯隊(duì)企業(yè)選擇的發(fā)展思路。

       百濟(jì)神州2018年在研發(fā)上的投入達(dá)到了44.9億人民幣，遠(yuǎn)超“一哥”恒瑞醫(yī)藥的26.70億人民幣。百濟(jì)神州目前共有12個(gè)適應(yīng)證在同時(shí)推進(jìn)，其中包括中國(guó)以及全球的注冊(cè)性臨床試驗(yàn)。而恒瑞、百濟(jì)神州也均開展了肺癌、肝癌、食管癌三大腫瘤的三期臨床，另外還有淋巴瘤、鼻咽癌、膀胱癌等小瘤種臨床，以及一堆聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)。相較之下，研發(fā)投入沒有那么大的信達(dá)和君實(shí)，在PD-1適應(yīng)癥的臨床布局上已經(jīng)顯得稍慢。

       對(duì)默沙東來說，K藥在腎癌、前列腺癌、食管癌、頭頸部腫瘤都取得了進(jìn)展，而O藥在肺癌方面的停滯，也使得K藥獲得先機(jī)，實(shí)現(xiàn)全球銷售數(shù)據(jù)上的反超。

       從適應(yīng)癥拓展以及聯(lián)合用藥方面，第一梯隊(duì)的PD-1藥企加速占領(lǐng)了更多的賽道。這意味著，非第一梯隊(duì)的藥企若想完全靠資金和重復(fù)已有的研發(fā)思路在PD-1競(jìng)爭(zhēng)中突圍，可能最終只能面臨被迫退出的命運(yùn)。

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