一直以來，核糖體被視為生產(chǎn)蛋白質的機器，對來自上游的細胞內mRNA一律“來者不拒”“照單全收”。然而事實果真如此嗎？
近日，中國科學院微生物研究所研究員周旭宇與中國科學院院士高福團隊合作，發(fā)現(xiàn)核糖體合成在選擇性調控調節(jié)性T細胞以及常規(guī)T細胞活化狀態(tài)過程中發(fā)揮重要作用，這將為調節(jié)性T細胞應用于自身免疫性疾病、癌癥治療、感染性疾病等提供新的治療策略。該研究日前發(fā)表在《細胞—通訊》上。
決策免疫的“剎車系統(tǒng)”
調節(jié)性T細胞是一群具有免疫抑制功能的CD4+T細胞亞群，對維持機體免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)平衡至關重要。
“從免疫學角度看，假如我們把免疫系統(tǒng)看成一輛車的話，常規(guī)T細胞就像油門，調節(jié)性T細胞則起到剎車的作用。如果沒有剎車，車就會到處亂跑，危害極大。但是在某些特殊條件下，如腫瘤環(huán)境中，剎車踩得太死，又會阻礙正常的免疫應答。”論文通訊作者周旭宇告訴《中國科學報》。
他介紹，調節(jié)性T細胞依據(jù)其活化狀態(tài)可以分為靜息狀態(tài)的cTreg和活化狀態(tài)的eTreg兩個亞群， TCR信號的激活對cTreg到eTreg的轉化是必需的。針對調節(jié)性T細胞的轉錄組學和蛋白質組學的聯(lián)合分析結果，已證實蛋白質和mRNA之間表達的相關性并不強，但目前在轉錄后層面對調節(jié)性T細胞活化狀態(tài)的調控機制，人們還知之甚少。
作為核糖體生物發(fā)生因子之一，核仁復合孔相關蛋白4（Noc4L）對哺乳動物核糖體小亞基的合成非常重要，且Noc4L在小鼠的淋巴組織中有很高的表達水平。
那么，Noc4L是否會在免疫系統(tǒng)特別是調節(jié)性T細胞中發(fā)揮作用？它又將會發(fā)生怎樣的作用？人們期待著答案。
意料之中與意料之外
帶著一連串的問題，周旭宇與高福團隊展開了合作。“我們擁有能夠做條件性T細胞特異性敲除的Cre系統(tǒng)，高院士擁有Noc4L floxed敲除小鼠模型，正好可以合作研究。”他說。
說到實驗的發(fā)現(xiàn)，周旭宇用“意料之中”和“意料之外”兩個詞形容。
首先，研究人員利用不同條件性敲除小鼠模型在調節(jié)性T細胞中選擇性地敲除Noc4L。正如周旭宇所預料的，敲除后的老鼠發(fā)生了嚴重的自身免疫性疾病。
“敲除了Noc4L，小鼠的免疫系統(tǒng)就像沒有了調節(jié)性T細胞一樣，肆無忌憚地攻擊它們的身體臟器，就像一輛完全失控的車，到處亂撞，造成了嚴重的機體損傷。”他說。
然而與最初猜想不一樣的是，他們在實驗過程中發(fā)現(xiàn)，被視為調節(jié)性T細胞最關鍵的轉錄因子Foxp3并沒有明顯地與Noc4L相互作用。那么，Noc4L是如何影響調節(jié)性T細胞的呢？
研究人員決心從Noc4L的“下游產(chǎn)品”——核糖體及蛋白質的翻譯表達中找尋線索。
“細胞并沒有死亡，我們在敲除小鼠里還能夠看到調節(jié)性T細胞，在某些系統(tǒng)里數(shù)量甚至有升高，只是無法發(fā)揮功能。”周旭宇說。
實驗發(fā)現(xiàn)，Noc4L缺失并不影響調節(jié)性T細胞整體蛋白質的表達水平，而是會選擇性地調控與調節(jié)性T細胞活化相關的基因mRNAs的翻譯。此外，盡管Noc4L的缺失會造成活化狀態(tài)的調節(jié)性T細胞上調表達p53蛋白，但同時敲除p53并不能挽救Noc4L缺陷小鼠的炎癥表型以及Treg細胞的活化狀態(tài)。
最終，團隊通過運用缺失Noc4L的T細胞研究分析發(fā)現(xiàn)，核糖體濃度的降低是造成Noc4L缺陷T細胞喪失活化能力的主要原因。
未解的謎題
“人們都認為核糖體是生產(chǎn)蛋白質的專屬‘機器’，如此看來，該‘機器’的操作系統(tǒng)遠比想象的復雜。”論文第一作者、中科院微生物所博士朱雪平告訴《中國科學報》。
朱雪平介紹，無論是核糖體的質量還是數(shù)量，可能對不同的細胞亞群都有特殊的調控作用。對于上游的mRNA，并非都能被翻譯成蛋白質，這種特殊的選擇性是該工作的一大亮點。
然而，為什么核糖體會對不同的mRNA擁有不同的反應，還是個未解的謎題。
“目前科學家大致有兩個理論。一種是質的差別，認為不同細胞的核糖體本身各異。由于各種核糖體的組分加上修飾不同，因而控制不同的功能；另一種是量的差別，核糖體對于不同的mRNA具有不同的‘親和力’，有的與核糖體有‘眼緣’，便優(yōu)先被合成蛋白。有的‘感情生疏’，需要大量核糖體合成時才能翻譯。”周旭宇說，未來團隊將就此問題進行深入研究。
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