O藥一線治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤3期臨床失敗銷量不及K藥成定局？

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來源：新浪醫(yī)藥新聞

2019-05-10

腫瘤免疫治療巨頭百時(shí)美施貴寶（BMS）近日宣布，評(píng)估其PD-1腫瘤免疫療法Opdivo（歐狄沃，通用名：nivolumab，納武單抗）治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的III期臨床研究CheckMate-498（NCT02617589）未能達(dá)到延長(zhǎng)總生存期（OS）的主要終點(diǎn)。

該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心研究，在新診斷的非甲基化O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）GBM成人患者中開展，評(píng)估了Opdivo聯(lián)合放療相對(duì)于化療（temozolomide，替莫唑胺）聯(lián)合放療的療效和安全性。研究中，患者在手術(shù)后隨機(jī)分配進(jìn)入實(shí)驗(yàn)組和陽性對(duì)照組：實(shí)驗(yàn)組患者每2周接受一次Opdivo靜脈輸注，同時(shí)進(jìn)行放射治療，隨后每4周接受一次Opdivo維持治療，直到疾病進(jìn)展或不可接受的**；陽性對(duì)照組接受替莫唑胺化療和放射治療。研究的主要終點(diǎn)是OS，次要終點(diǎn)包括無進(jìn)展生存期（PFS）和兩年總生存率。

結(jié)果顯示，在最終分析時(shí)，與陽性對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組OS未表現(xiàn)出顯著改善。該研究中Opdivo的安全性與先前的實(shí)體瘤臨床研究中一致。BMS將對(duì)該研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行全面評(píng)估，相關(guān)數(shù)據(jù)將在未來召開的醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布。

BMS開發(fā)主管Fouad Namouni博士表示，“雖然我們對(duì)CheckMate-498研究未能達(dá)到其主要終點(diǎn)感到失望，但GBM是一種眾所周知的侵襲性癌癥。我們感謝所有參與這項(xiàng)研究的人員，并繼續(xù)致力于探索免疫療法的潛力，以解決患有這一毀滅性疾病的患者群體中存在的尚未滿足的重要醫(yī)療需求。”

目前，BMS正在開展另一項(xiàng)III期臨床研究CheckMate-548（NCT02667587），評(píng)估Opdivo聯(lián)合當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方案（放療+替莫唑胺）治療新診MGMT甲基化GBM成人患者的療效和安全性。MGMT甲基化狀態(tài)是GBM中最常用的生物標(biāo)志物，研究表明，該生物標(biāo)志物可預(yù)測(cè)GBM患者對(duì)烷基化化療（如替莫唑胺）反應(yīng)的可能性。與MGMT甲基化GBM患者相比，MGMT非甲基化GBM患者的預(yù)后更差。

Opdivo是一種PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑，旨在通過阻斷PD-1與其配體的相互作用，利用人體自身的免疫系統(tǒng)幫助恢復(fù)抗腫瘤免疫應(yīng)答，并且已經(jīng)成為多種癌癥的重要治療選擇。目前，BMS正在開展廣泛的臨床試驗(yàn)，評(píng)估Opdivo治療各種類型腫瘤的潛力。迄今為止，Opdivo臨床開發(fā)項(xiàng)目已招募超過2.5萬例患者。

GBM是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見、侵襲性的原發(fā)性惡性腫瘤，5年生存率小于5%。在全球范圍內(nèi)，每年約有30萬人患上腦癌或中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥，24.1萬人死于腦癌或中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌。新診斷的GBM患者的標(biāo)準(zhǔn)治療包括手術(shù)、放療和化療，但治療方案有限。在2005年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了最后一種提高新診斷GBM患者生存期的藥物Temodar（替莫唑胺）。

腫瘤免疫療法現(xiàn)狀：全球已有9款PD-(L)1單抗獲批

國(guó)外已上市PD-(L)1銷售預(yù)測(cè)（圖片來源：EvaluatePharma）

截至目前，在全球范圍內(nèi)，已有8款PD-1/PD-L1腫瘤免疫療法獲批上市，分別為BMS Opdivo（靶點(diǎn)PD-1）、默沙東Keytruda（pembrolizumab，靶點(diǎn)PD-1）、羅氏Tecentriq（atezolizumab，靶點(diǎn)PD-L1）、阿斯利康Imfinzi（durvalumab，靶點(diǎn)PD-L1）、輝瑞/默克Bavencio（avelumab，靶點(diǎn)PD-L1）、賽諾菲/再生元Libtayo（cemiplimab）、君實(shí)生物拓益（JS001，特瑞普利單抗，靶點(diǎn)PD-1）、信達(dá)生物信迪利單抗（sintilimab，靶點(diǎn)PD-1）。此外還有1款新進(jìn)成員恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗（camrelizumab，靶點(diǎn)PD-1），近日其在我國(guó)藥審中心的審批狀態(tài)已更新為獲批上市，用于復(fù)發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤三線治療，但尚未發(fā)布官方公告。（詳見：爆！恒瑞PD-1單抗獲批上市）

上月，國(guó)外生物技術(shù)網(wǎng)站GEN上月發(fā)布《2018年最暢銷的10款抗癌藥》榜單，Opdivo是全球第二大暢銷抗癌藥，2018年銷售額達(dá)到了75.7億美元，Keytruda在榜單中位列第三，銷售額為71.71億美元。

但得益于肺癌領(lǐng)域的空前成功，Keytruda自2019年起銷售額將超越Opdivo，成為最暢銷的PD-1腫瘤免疫療法。根據(jù)BMS和默沙東已發(fā)布的2019Q1業(yè)績(jī)報(bào)告，Opdivo在今年一季度的銷售額為18億美元，與去年同期增長(zhǎng)19%，而Keytruda一季度銷售額達(dá)到了23億美元，較去年同期漲幅高達(dá)55%。此次GBM治療的暫時(shí)失敗，為其業(yè)績(jī)預(yù)期再增陰影。（新浪醫(yī)藥編譯/newborn，編輯/Kerr）

文章參考來源：

1、Bristol-Myers Squibb Announces Phase 3 CheckMate -498 Study Did Not Meet Primary Endpoint of Overall Survival with Opdivo (nivolumab) Plus Radiation in Patients with Newly Diagnosed MGMT-Unmethylated Glioblastoma Multiforme

2、Another PhIII #fail for Bristol-Myers’ star drug raises fresh questions about their R&D strategy as Merck surges further ahead

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