從Biotech到Pharma 中國創(chuàng)新藥企業(yè)的三大挑戰(zhàn)

       關(guān)于Pharma和Biotech的區(qū)別，筆者曾一度感到困惑。直到有人指出，最本質(zhì)的一點區(qū)別是Pharma的研發(fā)由市場（臨床需求）主導，Biotech的研發(fā)由科學驅(qū)動，不過在采訪一些創(chuàng)新藥企業(yè)（也是大家俗稱的Biotech）的時候，絕大部分創(chuàng)始人都會提到自己公司的產(chǎn)品立項和開發(fā)策略很大程度上是從臨床需求出發(fā)的。

       這個結(jié)果一方面可能與我國基礎研究薄弱導致的源頭創(chuàng)新不足有關(guān)，另一方面則可能是因為“以科學為驅(qū)動”的風險挑戰(zhàn)更大，國內(nèi)的創(chuàng)業(yè)公司及投資者暫時還無法承受超高風險的項目。

       提到愿景時，90%的企業(yè)不滿足于做一家Biotech，而是致力于朝“研產(chǎn)銷”一體化的Pharma方向布局。這意味著，一家企業(yè)如果想要取得長期的成功，既需找對合適的研發(fā)方向，又要具備強大的資金、人才和同業(yè)合作能力。

       從Biotech到Pharma，顯然面臨一系列挑戰(zhàn)。比方說，研發(fā)過程中源頭創(chuàng)新較少以及研發(fā)投入資金有限；生產(chǎn)過程中質(zhì)量控制和產(chǎn)能合理預估；銷售過程中由于產(chǎn)品同質(zhì)化面臨的一系列挑戰(zhàn)等等。

       “研”的挑戰(zhàn)

       從創(chuàng)新程度來看，我國之前批準的創(chuàng)新藥分罕有源頭上創(chuàng)新的first in class新藥，大多是me-too、me-better類的跟隨式創(chuàng)新藥，甚至有的還成了me worse。阿帕替尼、?？颂婺岬纫彩腔诤Ｍ庖焉鲜袆?chuàng)新藥進行的化學結(jié)構(gòu)改造而來。

       中國藥企研發(fā)投入的絕對額大約僅為跨國巨頭的1/10。即便是早期以研發(fā)驅(qū)動而現(xiàn)在致力于成為大藥廠的百濟神州，2018年研發(fā)投入6.79億美元，仍然還夠不到第一名強生的零頭。從比例上看，國內(nèi)研發(fā)投入排在前十的藥企，其研發(fā)投入占營收的比例平均在10%上下，亦是低于發(fā)達國家20%左右的研發(fā)投入比例。

       另外一個問題是，創(chuàng)新藥企業(yè)當前如雨后春筍般出現(xiàn)，但普遍對專利保護意識不強，不過已經(jīng)有所改觀。畢竟在1984年之前《專利法》尚未形成，當時的國內(nèi)醫(yī)藥制造水平較低，創(chuàng)新主要體現(xiàn)在合成之前國內(nèi)沒法生產(chǎn)的化學制劑?！秾＠ā烦雠_后，多數(shù)企業(yè)藥品開發(fā)模式以改工藝為主，專利申請也集中在工藝保護一塊，但對分子機制以及一些平臺技術(shù)的保護能力相對較弱。

       以當前比較熱門的生物藥開發(fā)為例，一位從事專利分析的人員告訴記者，國內(nèi)生物藥企業(yè)在氨基酸序列開發(fā)、空間架構(gòu)方面的知識產(chǎn)權(quán)認知是遠弱于國外藥企的。即便是很多生物藥企業(yè)申請了國內(nèi)的專利，但倘若想走出國門，他們申請國際性專利依然存在一定挑戰(zhàn)。

       再者我國創(chuàng)新藥企業(yè)臨床設計能力有限，一位KOL曾經(jīng)在某大會上直言不諱，以目前藥企短兵相接的PD-1/L1為例，臨床設計多數(shù)是在照搬照抄國外藥物的設計方案，臨床設計方案沒有亮點。事實上，PD-1/L1藥物并非萬能，存在原發(fā)和獲得性耐藥，如何與化放療、其他免疫檢查點抑制劑、大分子單抗及溶瘤病毒合理有效聯(lián)用值得探索。

       一位KOL向記者坦言，患者已經(jīng)不是過去的患者，當手機微信已經(jīng)普及時，患者們早已抱團建立專業(yè)的微信群探討治療手段和藥物特征，臨床醫(yī)生“主導”的入組時代話語權(quán)逐漸降低，部分患者可能比藥企開發(fā)人員更懂它們的藥物。

       最后一個是心態(tài)。目前國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)普遍比較急躁，尤其是融資成本、運營成本日趨飚高的情況下，沒有手握類似“十億美元分子”的核心技術(shù)而大規(guī)模持續(xù)燒錢的經(jīng)營模式也讓投資者頗為焦灼。

       此前由于國內(nèi)藥企在市場準入、中國本土經(jīng)驗、上市速度方面優(yōu)勢明顯，跨國藥企進入中國的模式以專利許可和合作的方式為主，在這個過程中會給一些國內(nèi)藥企帶來了“融錢買魚”的機會。

       但是隨著政策的變化，曾經(jīng)的優(yōu)勢也有可能成為“掣肘”。對于一部分創(chuàng)新藥企業(yè)而言，假如是遇到與跨國藥企直接申報的“撞車”品種，當CDE有條件認可了境外臨床試驗數(shù)據(jù)時，這也意味著國外藥企能夠以更快的速度進入中國。

       “產(chǎn)”的挑戰(zhàn)

       “我不去評論價格戰(zhàn)，每個公司有自己的策略，還是那句話，產(chǎn)能肯定是大問題。因為你要再擴產(chǎn)，罐子需要重新申報，生物制劑它的發(fā)酵罐只要尺寸變了，就必須要申報，要和原來臨床試驗的進行對比，這其中包括了很多的比對，而注冊又是一個過程。”這是吳曉濱在多個場合對PD-1/L1競爭態(tài)勢的觀點。

       產(chǎn)能究竟是不是問題，亦是公說公有理婆說婆有理。也有不少人反駁道，中國人最擅長的就是解決生產(chǎn)方面的問題。江蘇康寧杰瑞董事長徐霆博士最近坦言，現(xiàn)在抗體篩選和生產(chǎn)已經(jīng)不是瓶頸，這也導致任何一個靶點都有非常多后選物出來，將來更重要的就是怎么把抗體做出差異化。

       產(chǎn)能的背后，更應該受關(guān)注的或許是質(zhì)量。就像化學仿制藥的“一致性評價”一樣，其全稱是叫“質(zhì)量和療效的一致性評價”。質(zhì)量在前，質(zhì)量不合格，談療效儼然沒有意義。

       還是以PD-1為例。作為國內(nèi)首家上市PD-1的企業(yè)掌門人，君實CEO李寧在一個小型閉門會議中表示，PD-1的趨勢是越來越多適應癥會獲批，競爭也會越來越激烈。他對FDA歡迎中國PD-1赴美上市持謹慎態(tài)度。在他看來，國產(chǎn)PD-1除了臨床數(shù)據(jù)，還包括生產(chǎn)基地核查、質(zhì)量控制等一系列問題能否達到FDA的審查要求，還有待觀察。

       復宏漢霖上市了首個按照生物類似藥標準的生物類似藥。在CEO劉世高看來，這么多年來，中國申報和上市的生物類似藥寥寥無幾，主要是從小試到中試到生產(chǎn)都很艱難，所有指標必須在原研規(guī)定范圍內(nèi)，在保證質(zhì)量同時成本還必須比原研低，否則生產(chǎn)出來也沒有意義。

       “銷”的挑戰(zhàn)

       4+7并不是政府第一次貫徹藥品降價的舉措，但卻是史上最有震懾力的一次，這或與新醫(yī)保局給外界傳遞的強勢形象有一定關(guān)聯(lián)。有媒體指出，自1996年至今，政府一共主導了30余次藥品降價。

       事實上不僅在中國，全世界的政府都有個共同目標，即用最少的錢辦最多（大）的事情，醫(yī)?？刭M自然成為了途徑之一。即便跨國藥企業(yè)在中國沒遇上4+7帶量采購，除非是個別療效極為顯著或者是獨家品種有著足夠的議價權(quán)利，多數(shù)品種在其他市場同樣會面臨價格挑戰(zhàn)。

       以安進的PCSK9單抗Repatha（evolocumab)為例，其在上市后的一年半內(nèi)價格降低了大約60%，安進聲稱是為了擴大Repatha在低收入人群中的可及性，而來自競品的壓力以及搶占市場份額是其沒有明說的原因。

       君實生物的高管似乎看得很開，當業(yè)內(nèi)紛紛質(zhì)疑其定價邏輯時，其對外釋放的訊息也頗具有大局和遠見意識。一位高管甚至對外表示，倘若PD-1的年使用費用降到3萬，換來的是每年可以獲得600億的增量市場，醫(yī)保也可以負擔，何樂不為呢？

       不過大家普遍一致的看法是，在存量市場的價格戰(zhàn)是“零和”博弈；只有像跨國巨頭們經(jīng)常強強聯(lián)手建立更緊密合作關(guān)系，去探索更大的增量市場，才能成就彼此而不是贏得遍體鱗傷。

       修美樂全球銷售接近200億美元，有同行透露該藥物2018年在中國的銷售額不足1億元，最主要的原因是價格太貴患者用不起。好消息是，寫這篇文章時，該品種正好在部分地區(qū)提出了主動降價60%的申請。

       不僅僅是修美樂，已經(jīng)有多個跨國藥企主動降價。有業(yè)內(nèi)人士告訴記者，背后的動機也很明顯，一是為了應對4+7集采競品降價導致現(xiàn)有市場的流失；二是為了獲得進入（保留）在即將調(diào)整的醫(yī)保目錄中的權(quán)限。

       毋庸置疑的是，未來會有更多的跨國藥企參與采購采購，并積極爭取進入醫(yī)保，通過降價換取市場份額。對于國內(nèi)具有與跨國藥企類似機理/療效的品種，在“帶金銷售”漸行漸遠的時代，又該采取什么樣的銷售策略呢？

       毛主席說，中國的革命勝利需要靠“農(nóng)村包圍城市”，而不是依賴城市包圍農(nóng)村，這種方法論，筆者不確定是否適合制藥行業(yè)。

       但眼瞧著當下更多的藥物是為五環(huán)內(nèi)的人群開發(fā)的，當我們的創(chuàng)新藥企業(yè)對自己藥品開發(fā)背后別人發(fā)現(xiàn)的靶點的科學迷之自信，并希望就此獲得高溢價的同時，是否想過五環(huán)外的老百姓需要的是什么？

       當一些研發(fā)投入已經(jīng)夠買下N多個Biotech的跨國藥企已經(jīng)在四五線甚至縣域市場布局時，部分號稱“創(chuàng)新”的企業(yè)可能還穿梭在大城市里與投資者為了10倍還是15倍的估值而渦旋談判。不知道這樣的創(chuàng)新，最后究竟是由誰來買單？

       分享一組國家統(tǒng)計局的最新數(shù)據(jù)：全國每年看病大約次數(shù)81億。截至2018年年末，中國大陸總?cè)丝跒?3.95億，其中北上廣深約8000萬人。這4個一線城市，憑借著0.33%的領土面積、不足5%的人口規(guī)模，一度創(chuàng)造了整個國家近1/8的GDP。

       也正因此，北上廣深加上杭州、南京、青島等“新一線”城市，被認為代表了當前中國的經(jīng)濟基本面。同時，在一線及新一線城市之外，中國還有十幾億人分布在近300個地級市、近3000個縣城、4萬多個鄉(xiāng)鎮(zhèn)、近70萬個行政村，這里蘊含著無比巨大的市場增量空間。

       最后向每位奔波在藥品研產(chǎn)銷一線的工作者致敬！并希望大家在埋頭做藥的同時，也能回望身后的那片土地。

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