Nature重磅：TNF抑制劑既能提高免疫治療效果還能降低副作用

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來源：生物探索

2019-05-08

2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎花落“分子剎車”——PD-1和CTLA-4。我們知道，PD-1和CTLA-4是一種免疫細(xì)胞蛋白(T淋巴細(xì)胞)，負(fù)責(zé)防止這些細(xì)胞破壞其他細(xì)胞，如癌細(xì)胞。

2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎花落“分子剎車”——PD-1和CTLA-4。我們知道，PD-1和CTLA-4是一種免疫細(xì)胞蛋白(T淋巴細(xì)胞)，負(fù)責(zé)防止這些細(xì)胞破壞其他細(xì)胞，如癌細(xì)胞。這些T細(xì)胞表面蛋白發(fā)揮“剎車”活性，提高免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的攻擊性。而腫瘤壞死因子(TNF)可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞，并激活免疫系統(tǒng)中的白細(xì)胞等。

目前，免疫治療組合Nivolumab (抗PD-1)和Ipilimumab (抗CTLA-4)對黑色素瘤、腎細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌有效。然而，它們也常常伴隨嚴(yán)重免疫反應(yīng)以及一些不良事件，因此有必要降低患者Ipilimumab/Nivolumab的推薦劑量。在小鼠實驗中，聯(lián)合使用替代抗PD-1和抗CTLA-4單克隆抗體治療可移植腫瘤模型是有效的，但也會加重自身免疫性結(jié)腸炎。來自Cima和Clinica Universidad de Navarra的研究人員近期發(fā)表在《Nature》雜志上的研究表明，臨床運用TNF抑制劑聯(lián)合CTLA-4和PD-1免疫療法治療小鼠，可改善其結(jié)腸炎病程，并提高抗腫瘤效果。

值得注意的是，在聯(lián)合Ipilimumab和Nivolumab治療后，結(jié)腸炎患者的腸道中的TNF表達上調(diào)。于是，研究人員建立了一個過繼轉(zhuǎn)移人外周血單核細(xì)胞的Rag2 - / - Il2rg - / -小鼠模型，產(chǎn)生移植物抗宿主疾病，而使用Ipilimumab和Nivolumab治療進一步加重了這種疾病。當(dāng)人類結(jié)腸癌細(xì)胞異種移植到這些小鼠體內(nèi)時，人類TNF的預(yù)防性阻斷改善了移植小鼠的結(jié)腸炎和肝炎，并且保留了對移植瘤的免疫治療控制。該項研究結(jié)果為癌癥免疫治療中聯(lián)合免疫檢查點阻斷的療效和**分離提供了臨床可行的策略。

Cima高級研究員兼聯(lián)合主任Ignacio Melero博士解釋說：“在這項研究中，我們發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子的免疫調(diào)節(jié)功能是可有可無的，并且在一定程度上對這種聯(lián)合免疫療法的抗腫瘤活性有害”。

“我們已經(jīng)證實，在應(yīng)用免疫療法之前預(yù)防性阻斷TNF可以避免不良反應(yīng)，改善這些動物模型中對治療的反應(yīng)。這使我們能夠更好地調(diào)整藥物劑量，從而達到更強大的抗腫瘤功效。”論文第一作者、Cima研究員Pedro Berraondo博士補充道。

研究人員計劃下一步在臨床中進行實踐。Melero博士說：“盡管我們已經(jīng)在動物模型中取得這樣的可喜結(jié)果，我們還是要保持謹(jǐn)慎的態(tài)度。如果能在病人身上重復(fù)這項研究結(jié)果，那我們將顛覆治療癌癥的模式。”

抗腫瘤壞死因子治療的新穎性

免疫療法使越來越多的癌癥患者受益，研究也逐漸傾向?qū)⒏黝惷庖咧委熓侄谓Y(jié)合起來，例如，PD-1聯(lián)合CTLA-4抑制藥物對侵襲性的皮膚癌(黑色素瘤)、腎癌和肺癌具有顯著療效。然而，40%的患者遭受嚴(yán)重的副作用，所以這正是為什么在這項研究中，預(yù)防這些副作用的發(fā)生，對于這種聯(lián)合免疫療法的成功如此重要的原因。

此外，TNF在免疫治療中的阻斷并不新鮮，但其在抗PD-1和抗CTLA-4治療中的預(yù)防性應(yīng)用是以前沒有嘗試的。Berraondo博士說:“雖然臨床證據(jù)尚不充分，但研究顯示出抑制TNF在晚期癌癥患者中具有良好的安全性。我們在實驗室的研究結(jié)果以及既往臨床經(jīng)驗表明，我們需要開展一項臨床試驗來測試這種聯(lián)合免疫療法的安全性和有效性。事實上，我們也正在評估一項潛在的臨床試驗方案，以研究預(yù)防性TNF阻斷對人體內(nèi)nivolumab（抗PD-1）和ipilimumab（抗-CTLA-4）治療的影響。”

參考資料：

[1] Pretreatment with TNF inhibitors may improve outcomes of combination cancer immunotherapy

[2] Prophylactic TNF blockade uncouples efficacy and toxicity in dual CTLA-4 and PD-1 immunotherapy

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