多發(fā)性硬化癥有望康復(fù)？“喚醒”此蛋白是關(guān)鍵

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來源：科技日報

2019-05-08

?我們能夠有效地控制軀體和各種肌肉運(yùn)動，有賴于大腦發(fā)出的神經(jīng)指令能夠快速到達(dá)目的地。這種快速傳導(dǎo)需要神經(jīng)信號在一種叫做髓鞘的“高速公路”上運(yùn)行。

多發(fā)性硬化癥有望康復(fù)？“喚醒”此蛋白是關(guān)鍵

我們能夠有效地控制軀體和各種肌肉運(yùn)動，有賴于大腦發(fā)出的神經(jīng)指令能夠快速到達(dá)目的地。這種快速傳導(dǎo)需要神經(jīng)信號在一種叫做髓鞘的“高速公路”上運(yùn)行。當(dāng)髓鞘遭到破壞時，我們機(jī)體會出現(xiàn)運(yùn)動、感覺等多種功能障礙，該“高速公路”還能修復(fù)嗎？

日前，廈門大學(xué)細(xì)胞應(yīng)激生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室張亮副教授課題組的一項研究，率先發(fā)現(xiàn)了一種影響髓鞘修復(fù)的核孔蛋白Seh1，為髓鞘缺失導(dǎo)致的多發(fā)性硬化癥、視神經(jīng)脊髓炎等疾病的研究和防治提供了新思路。論文在線發(fā)表于國際權(quán)威期刊《神經(jīng)元》上。

少突細(xì)胞是修復(fù)髓鞘的“工程隊”

據(jù)了解，我們大腦、脊髓以及四肢的神經(jīng)系統(tǒng)中，大直徑神經(jīng)軸突基本都被髓鞘包裹著，神經(jīng)信號就在髓鞘的幫助下進(jìn)行快速傳導(dǎo)。髓鞘的缺失會減慢中樞神經(jīng)系統(tǒng)信息的傳遞，并影響軸突的生存，臨床上引起如多發(fā)性硬化癥、視神經(jīng)脊髓炎等疾病。

多發(fā)性硬化癥作為罕見病的一種，好發(fā)于青壯年，患者因中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘遭到破壞，會出現(xiàn)肢體無力、感覺異常、視神經(jīng)炎等癥狀。我國多發(fā)性硬化癥患者確診周期長，47%的患者不能被立即確診，38%患者被誤診為其他疾病，全國預(yù)計約有3萬名患者?，F(xiàn)行的治療方式多以激素配合免疫抑制劑為主，但只能使病情得到緩解，并無有效根治措施，且會帶來一定的副作用。

張亮告訴科技日報記者，在我們大腦內(nèi)，有一支專門用于修建和修復(fù)“髓鞘”這種“高速公路”的“工程隊”——少突細(xì)胞，這種細(xì)胞只有成熟以后，才能完成它的職責(zé)。而在脫髓鞘相關(guān)疾病的患者體內(nèi)，盡管發(fā)現(xiàn)有少突細(xì)胞這種“工程隊”的存在，但它們似乎并沒有進(jìn)入工作狀態(tài)，不能快速有效地修復(fù)“高速公路”上的各種破損，也就是髓鞘不能被重新生成，軸突無法被重新包裹。因此，大腦發(fā)出的神經(jīng)指令堵在“高速公路”上，無法到達(dá)目的地去指揮各種器官和肌肉的運(yùn)動。

如何讓少突細(xì)胞變得成熟，進(jìn)入工作狀態(tài)，再生出髓鞘？這在國際上仍是一個尚未解決的重要生物醫(yī)學(xué)問題，也是幫助多發(fā)性硬化癥、視神經(jīng)脊髓炎等相關(guān)患者早日康復(fù)的關(guān)鍵。

找到“喚醒”少突細(xì)胞的關(guān)鍵蛋白

核孔蛋白是核孔復(fù)合體的組成部分，可調(diào)節(jié)細(xì)胞核與細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的交流溝通。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的核孔蛋白大約有30種，除了組成核孔復(fù)合體以外，它們“身兼數(shù)職”，其中有幾個能幫助調(diào)節(jié)基因何時何地被轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)。

張亮團(tuán)隊在研究中首先發(fā)現(xiàn)了一種核孔蛋白——Seh1，該蛋白在少突細(xì)胞分化過程中特異性地表達(dá)量會增加，而且在少突細(xì)胞中人為增加該蛋白的表達(dá)量，可以促進(jìn)細(xì)胞的分化和髓鞘的生成。

“為了驗證該結(jié)論，我們構(gòu)建了多種小鼠模型，在實(shí)驗中發(fā)現(xiàn)，該核孔蛋白的缺失會造成小鼠震顫、行動不穩(wěn)等一系列類似脫髓鞘的癥狀。”張亮介紹說，在人為破壞小鼠的髓鞘系統(tǒng)后，缺少這種核孔蛋白的突變小鼠無法快速恢復(fù)髓鞘的再生。同時，人為地增加這種蛋白的含量，卻能夠促進(jìn)突變小鼠少突細(xì)胞的成熟和髓鞘的生成。

該團(tuán)隊進(jìn)一步采用分子生物學(xué)手段研究發(fā)現(xiàn)，核孔蛋白能夠在核孔復(fù)合體周圍“招募”轉(zhuǎn)錄因子“Olig2”和染色質(zhì)重塑蛋白“Brd7”，構(gòu)建一個促進(jìn)少突細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄微環(huán)境，幫助少突細(xì)胞更快地變得成熟，從而生成髓鞘。

這項研究在國際上首次發(fā)現(xiàn)了核孔蛋白Seh1在髓鞘再生中的生理功能，為利用核孔蛋白作為靶點(diǎn)設(shè)計小分子藥物提供了科學(xué)思路，對多發(fā)性硬化癥、視神經(jīng)脊髓炎等疾病的治療有著重要的參考意義。該研究工作還得到了廈門大學(xué)莫瑋教授、美國西南醫(yī)學(xué)中心豐托拉教授的大力支持。

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