《細(xì)胞》：揭示NASH病理機(jī)制有望帶來創(chuàng)新療法

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來源：藥明康德

2019-05-06

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是由于在肝細(xì)胞中脂肪堆積而導(dǎo)致的慢性肝病。這一疾病影響到世界上25%的人口，隨著疾病的進(jìn)展可轉(zhuǎn)變?yōu)榉蔷凭灾拘愿窝祝∟ASH），導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化和肝癌的產(chǎn)生。

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是由于在肝細(xì)胞中脂肪堆積而導(dǎo)致的慢性肝病。這一疾病影響到世界上25%的人口，隨著疾病的進(jìn)展可轉(zhuǎn)變?yōu)榉蔷凭灾拘愿窝祝∟ASH），導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化和肝癌的產(chǎn)生。目前還沒有獲得批準(zhǔn)治療這一疾病的方法。日前，西班牙巴塞羅那科學(xué)技術(shù)學(xué)院（The Barcelona Institute of Science and Technology）的研究團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》雜志上發(fā)表了他們的最新研究。他們發(fā)現(xiàn)了一種能夠緩解NASH癥狀的蛋白。這項(xiàng)研究有望為治療NASH帶來創(chuàng)新療法。

NASH患者的肝臟不但出現(xiàn)脂肪堆積，而且產(chǎn)生炎癥。在這項(xiàng)研究中，研究人員通過對(duì)NASH患者肝臟樣本的分析，發(fā)現(xiàn)這些患者肝細(xì)胞中一種名為mitofusin 2（Mfn2）的線粒體蛋白水平顯著下降。而且他們?cè)谛∈蟮腘ASH模型中同樣發(fā)現(xiàn)Mfn2水平顯著下降。那么Mfn2與NASH的疾病發(fā)生是不是有什么關(guān)系？

為了確認(rèn)Mfn2蛋白的功能，研究人員在肝臟中敲除了Mfn2基因。他們發(fā)現(xiàn)敲除Mfn2能夠在小鼠模型中促進(jìn)炎癥的發(fā)生，提高甘油三酯積累，促進(jìn)肝纖維化和肝癌的發(fā)生。而當(dāng)研究人員用AAV病毒載體在小鼠肝臟中提高M(jìn)fn2蛋白的表達(dá)后，他們發(fā)現(xiàn)小鼠NASH癥狀得到減輕。這表明，Mfn2蛋白有改善NASH癥狀的作用。

進(jìn)一步研究表明，Mfn2蛋白能夠與磷脂酰絲氨酸（PS）結(jié)合，促進(jìn)PS進(jìn)入線粒體和幫助磷脂酰乙醇胺（PE）的合成。肝臟Mfn2蛋白缺失會(huì)導(dǎo)致PS運(yùn)輸和磷脂合成水平下降，引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)和與NASH相似的癥狀和肝癌。這一研究揭示了NASH發(fā)病的一條新機(jī)制。

“我們正在探索不同方法，讓我們能夠在提高M(jìn)fn2蛋白水平的同時(shí)，不產(chǎn)生副作用。這可能幫助開發(fā)治療NASH的新療法。”這項(xiàng)研究的第一作者，巴塞羅那科學(xué)技術(shù)學(xué)院的博士后María Isabel Hernández-Alvarez說。

我們預(yù)祝研究人員的工作早日獲得成功，將科學(xué)突破轉(zhuǎn)化為改變NASH患者生活的創(chuàng)新療法。

參考資料：

[1] Researchers identify a protein that protects against non-alcoholic fatty liver disease. Retrieved May 3, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-05/ifri-ria050319.php

[2] Hernández-Alvarez et al., (2019). Deficient Endoplasmic Reticulum-Mitochondrial Phosphatidylserine Transfer Causes Liver Disease. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.04.010

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