新基（Celgene）公司和bluebird bio公司宣布，雙方聯(lián)合開發(fā)的CAR-T細(xì)胞療法bb2121的1期臨床試驗結(jié)果在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表。bb2121是一款靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T細(xì)胞療法。試驗結(jié)果表明，bb2121在治療已經(jīng)接受過多次前期治療的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）患者時表現(xiàn)出85%的總緩解率（ORR）。而這款CAR-T療法只是眾多靶向BCMA的在研療法之一。
BCMA是一種跨膜糖蛋白，它屬于腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族，又被稱為TNFRSF17或CD269。這一蛋白的重要特點是它在所有MM細(xì)胞上高度表達(dá)，而且它不在其它正常組織中表達(dá)（除了漿細(xì)胞）。因此，這一靶點已經(jīng)成為多家醫(yī)藥公司和研究機(jī)構(gòu)開發(fā)治療R/R MM患者的熱門靶點。日前，非營利性組織癌癥研究所（Cancer Research Institute，CRI）的唐鈞博士對靶向BCMA蛋白的免疫療法進(jìn)行了盤點。CRI在過去幾年里一直跟蹤全球免疫療法開發(fā)的進(jìn)展，他們曾經(jīng)在《Nature Reviews Drug Discovery》上發(fā)表過多篇盤點文章，介紹癌癥免疫療法的進(jìn)展。今天，藥明康德的微信團(tuán)隊將和讀者分享他們對靶向BCMA的免疫療法領(lǐng)域的盤點。
根據(jù)公開信息，唐鈞博士發(fā)現(xiàn)，目前有38款靶向BCMA的在研療法處于臨床開發(fā)階段。其中包括27款CAR-T細(xì)胞療法，6款雙特異性T細(xì)胞接合器，3款抗體偶聯(lián)藥物，一款創(chuàng)新細(xì)胞療法和一款單克隆抗體療法。（詳細(xì)療法信息見下面的表格）
在CAR-T療法方面，新基和bluebird bio聯(lián)合開發(fā)的bb2121已經(jīng)進(jìn)入3期臨床階段，有望成為首款獲批的靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞療法。新基公司計劃在2020年為這款CAR-T療法遞交監(jiān)管申請。除了與bluebird bio的合作以外，新基收購的Juno Therapeutics公司也有多款靶向BCMA的在研療法處于臨床開發(fā)階段。
值得一提的是，中國有多家生物醫(yī)藥公司和科研機(jī)構(gòu)在開發(fā)靶向BCMA的CAR-T療法。根據(jù)唐鈞博士的統(tǒng)計，有超過10款靶向BCMA的CAR-T療法處于臨床開發(fā)階段。其中包括南京傳奇，該公司與楊森（Janssen）公司合作開發(fā)的LCARB-38M療法已經(jīng)進(jìn)入2期臨床階段。在去年美國血液學(xué)會（ASH）年會上發(fā)表的1期臨床結(jié)果表明， LCARB-38能夠達(dá)到88%的ORR。
▲靶向BCMA的臨床期在研療法（數(shù)據(jù)來源：參考資料[1]，藥明康德制圖）
靶向BCMA的雙特異性抗體都屬于雙特異性T細(xì)胞接合器，它們一端與BCMA抗原結(jié)合，另一端與T細(xì)胞表面的CD3 T細(xì)胞受體結(jié)合，從而將T細(xì)胞募集到腫瘤細(xì)胞周圍殺傷腫瘤細(xì)胞。目前，安進(jìn)的AMG-420在臨床開發(fā)方面處于領(lǐng)先位置。在去年ASH年會上首次公布的臨床數(shù)據(jù)表明，AMG-420在治療R/R MM患者時，劑量可達(dá)到70%的ORR。
在抗體偶聯(lián)藥物方面，葛蘭素史克（GSK）公司的GSK-2857916在多項臨床試驗中治療不同類型的MM患者。其中，作為3/4線療法治療R/R MM患者的關(guān)鍵性臨床試驗已經(jīng)獲得了中期結(jié)果，近日在《Blood Cancer Journal》上發(fā)表的結(jié)果表明，GSK-2857916治療的患者ORR為60%，完全緩解率達(dá)到15%， 無進(jìn)展生存期達(dá)到12個月。GSK公司預(yù)計在今年年底前獲得支持監(jiān)管申請的關(guān)鍵性數(shù)據(jù)。
Seattle Genetics公司開發(fā)SEA-BCMA是一款創(chuàng)新BCMA抗體，它使用該公司獨有的糖工程抗體（Sugar Engineered Antibody）技術(shù)，增強(qiáng)了抗體依賴性細(xì)胞**。這款創(chuàng)新抗體目前在1期臨床試驗中治療R/R MM患者。同時，Seattle Genetics公司與Unum Therapeutics公司合作，使用SEA-BCMA抗體與Unum公司開發(fā)的ACTR087 T細(xì)胞療法聯(lián)合治療MM患者。ACTR087是一款獨特的過繼性T細(xì)胞療法。它本身表達(dá)的T細(xì)胞受體并不能直接與腫瘤細(xì)胞表面的抗原結(jié)合，而是能夠與抗體的Fc蛋白域結(jié)合。當(dāng)它與腫瘤特異性抗體同時注入患者體內(nèi)后，可以在抗體的介導(dǎo)下攻擊腫瘤。
根據(jù)唐鈞博士的統(tǒng)計，在clinicaltrials.gov上有62項針對BCMA靶點的臨床試驗，其中1項處于3期臨床階段，7項2期臨床試驗，12項1/2期臨床試驗，37項1期臨床試驗，另有5項臨床試驗臨床階段信息沒有公布。由于有些臨床試驗在其它國家開展，并沒有在clinicaltrials.gov上注冊，因此目前實際上開展的臨床試驗數(shù)目還要多于62項。
這些數(shù)據(jù)表明，繼靶向CD19的免疫療法之后，新一代靶向BCMA的癌癥免疫療法正在蓬勃發(fā)展，我們期待這些在研療法能夠早日獲得成功，為癌癥患者帶來更多治療選擇。
參考資料：
[1] The BCMA frenzy: Tracking the 37 drugs around the world racing to overtake bluebird bio and Celgene. Retrieved May 2, 2019,
[2] Celgene Corporation and bluebird bio Announce Results from Ongoing Multicenter Phase 1 Study of bb2121 anti-BCMA CAR T Cell Therapy in Patients with Multiple Myeloma Published in New England Journal of Medicine. Retrieved May 2, 2019,
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