To be or not to be？走進(jìn)那些重磅藥物背后的歐洲生技公司

       技術(shù)為主的創(chuàng)新型生技公司在向研發(fā)和商業(yè)化一體化的轉(zhuǎn)型，小部分在股票市場(chǎng)上留下了名字，例如AMGN, BIIB, CELG, GILD和REGN。但大多數(shù)隨著時(shí)間的推移被兼并、拆分或解散，他們的故事鮮為人知。歐洲制藥研發(fā)開(kāi)支僅次于美國(guó)，占全球20%，四個(gè)重磅炸 彈藥物背后的歐洲生技公司的故事，更是無(wú)數(shù)歐洲科學(xué)家們?yōu)樗幬镅邪l(fā)奮斗的故事。

       阿達(dá)木單抗——Cambridge Antibody Technology（英國(guó)）

       上世紀(jì)80年代的抗體研發(fā)還不如現(xiàn)在這么火熱，療效和安全性也受限于鼠源抗體的免疫原性。身為英國(guó)劍橋大學(xué)生物化學(xué)教授格雷戈里·溫特爵士（Sir Gregory P.Winter）開(kāi)發(fā)噬菌體展示技術(shù)以嘗試解決這一問(wèn)題，并決定與工業(yè)界的兩位人源化抗體專家 David Chiswell，Geoffrey Grigg合作，將這一技術(shù)投入工業(yè)界，1989年，創(chuàng)立了他的第一家公司——Cambridge Antibody Technology劍橋抗體技術(shù)。

       1990年代末，轉(zhuǎn)基因小鼠或噬菌體展示技術(shù)制備的全人源抗體開(kāi)始進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段，其中CAT就是運(yùn)用噬菌體展示技術(shù)的先驅(qū)者。主要是將小鼠可變區(qū)（V區(qū)）與噬菌體的外殼蛋白基因融合，使得V區(qū)基因編碼的蛋白可以在噬菌體表面展示出來(lái)，擁有特異性的抗體便可以與特定的固相抗原結(jié)合，進(jìn)而再放大，篩選。得到小鼠的抗體庫(kù)后，噬菌體庫(kù)得以構(gòu)建。噬菌體展示技術(shù)構(gòu)建抗體庫(kù)省去細(xì)胞融合步驟，避免了因雜交瘤不穩(wěn)定而反復(fù)亞克隆的繁瑣程序，可以直接得到抗體基因，便于進(jìn)一步構(gòu)建包括人源化抗體的各種基因工程抗體，且技術(shù)周期短，節(jié)省抗體大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)間。

       最突出的代表作就是阿達(dá)木單抗（Adalimumab）的開(kāi)發(fā)，1993年，CAT與Knoll Pharmaceuticals合作，以TNFα為抗原并使用噬菌體展示技術(shù)在體外篩選中得到了全人源抗體D2E7。BASF Knoll進(jìn)一步對(duì)全人抗體D2E7進(jìn)行完善，并完成了前期的生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)和臨床申報(bào)。2002年6月，美國(guó)雅培（Abbott）以69億美元收購(gòu)BASF Knoll，獲得了全人抗體D2E7的開(kāi)發(fā)生產(chǎn)和銷售權(quán)，成功將阿達(dá)木單抗上市。這才有了后續(xù)“藥王”修美樂(lè)銷售破百億美元的故事。2013年1月，雅培因發(fā)展需要將公司拆分為雅培和艾伯維兩家公司，后者負(fù)責(zé)阿達(dá)木單抗后期的生產(chǎn)開(kāi)發(fā)和銷售。

       阿達(dá)木單抗2010-2018年銷售額（單位：美元）

       另一個(gè)運(yùn)用CAT噬菌體展示技術(shù)的產(chǎn)品是belimumab，這是一款抗BlyS（B淋巴細(xì)胞刺激因子）抗體，后期由GSK和Human Genome Sciences聯(lián)合開(kāi)發(fā)，2011年在美國(guó)上市，是首個(gè)治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的生物藥。

       CAT另一個(gè)核心資產(chǎn)是核糖體展示技術(shù)，通過(guò)收購(gòu)Aptein獲得并加以改進(jìn)，無(wú)需體內(nèi)外系統(tǒng)轉(zhuǎn)化，用靶抗原反復(fù)篩選擴(kuò)增目的基因得到的“蛋白質(zhì)-核糖體-mRNA”復(fù)合物，從而分離出mRNA，逆轉(zhuǎn)錄獲得目的基因。第一個(gè)運(yùn)用這個(gè)技術(shù)進(jìn)行開(kāi)發(fā)的是tralokinumab，用于治療哮喘和特異性皮炎的的抗IL-13抗體，目前由MedImmune和LEO Pharma負(fù)責(zé)研發(fā)。

       2006年，阿斯利康以7億英鎊買下前CAT臨床管線的產(chǎn)品達(dá)到9個(gè)，將其與之后收購(gòu)的的MedImmune LLC合并，成為專注生物制品的MedImmune。

       2017年，Sir Gregory P.Winte本人也因利用噬菌體展示技術(shù)發(fā)明新藥獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

       如果說(shuō)成立生技公司是為了創(chuàng)造有價(jià)值的產(chǎn)品，是為了最終被高價(jià)收購(gòu)，又或是為了學(xué)術(shù)成就，CAT幾乎囊括了所有可能達(dá)到的的事情。

       博納吐單抗——Micromet（德國(guó)）

       2008年時(shí)抗體研發(fā)已經(jīng)進(jìn)展得如火如荼，大型制藥公司都在尋找相關(guān)的平臺(tái)技術(shù)以開(kāi)發(fā)下一代抗體，治療更廣泛的疾病。就在這一年，Micromet公布了blinatumomab（博納吐單抗）用于MRD+（存在微小殘留灶）難治復(fù)發(fā)的ALL患者II期臨床試驗(yàn)突出的療效，72%的患者（26/36）達(dá)到CR/CRh。這個(gè)1993年從慕尼黑大學(xué)免疫研究所拆分出來(lái)的公司一下子吸引了很多目光。而這一成功與Patrick Baeuerle緊緊相關(guān)。

       34歲的Patrick Baeuerle在Freiburg University成為教授后，覺(jué)得短時(shí)間內(nèi)無(wú)法在學(xué)術(shù)界對(duì)行業(yè)產(chǎn)生重要影響，便辭去教職加入了南加州的一個(gè)生技初創(chuàng)企業(yè)Tularik，從行業(yè)大咖David Goedell和Bob Swanson等人身上學(xué)到了如何開(kāi)發(fā)藥物和管理公司。1998年，作為CSO加入Micromet，彼時(shí)剛成立5年的Micromet還在專注于癌癥微轉(zhuǎn)移檢測(cè)，在CAT開(kāi)發(fā)全人源單抗大獲成功后也在開(kāi)始轉(zhuǎn)為新型抗體開(kāi)發(fā)。

       在1996-2001年經(jīng)過(guò)多輪投資后，Patrick Baeuerle引領(lǐng)的BiTE（Bispecific T-cell Engager，雙特異性T細(xì)胞銜接器）技術(shù)平臺(tái)應(yīng)運(yùn)而生。這類抗體的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，由兩個(gè)scFv串聯(lián)而成的scFV單鏈抗體，具有一個(gè)結(jié)合T細(xì)胞抗原CD3的scFV和一個(gè)結(jié)合腫瘤相關(guān)抗原的scFV，所以能同時(shí)結(jié)合T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞并誘導(dǎo)T細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷作用。

       Micromet有三個(gè)BiTE抗體：靶向CD19的Blincyto （blinatumomab），靶向EpCAM的MT110和靶向CEA的MT111，還有與其他公司合作開(kāi)發(fā)的三個(gè)傳統(tǒng)抗體。有產(chǎn)品但沒(méi)能達(dá)到概念驗(yàn)證性階段，使得Micromet融資越來(lái)越難，即使在2006年Micromet反向兼并美國(guó)公司Cancervax時(shí)，市值也僅為1.2億美元。直到2008年8月公布blinatumomab II期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)后一切才出現(xiàn)重大轉(zhuǎn)機(jī)。

       Blinatumomab由于不含有Fc區(qū)域，所以結(jié)構(gòu)比較?。▋H為55kDa，單抗的1/3），更易穿過(guò)組織準(zhǔn)確地到達(dá)靶向位置，并且能在低濃度10-100pg/ml激活，臨床給藥量低，僅為普通抗體的約1/10。不過(guò)，不含F(xiàn)c也帶來(lái)了最主要的缺點(diǎn)——半衰期短（僅為2個(gè)小時(shí)），患者需要使用注射泵連續(xù)4周，服藥方式不便。

       2009年，被阿斯利康買下后的MedImmune決定中止于2003年簽訂的Blinatumomab北美開(kāi)發(fā)和商業(yè)化協(xié)議，自此Blinatumomab成了Micromet開(kāi)發(fā)的重頭戲。盡管公司整體產(chǎn)品線布局較廣，但Micromet還是選取了一個(gè)可以有機(jī)會(huì)快速上市的利基市場(chǎng)。

       在I期試驗(yàn)用于多種B細(xì)胞血液癌后，Micromet決定專注于ALL的開(kāi)發(fā)。根據(jù)II期 MRD+（存在微小殘留灶）和費(fèi)城染色體陽(yáng)性（ph+）難治復(fù)發(fā)ALL試驗(yàn)的結(jié)果，安進(jìn)趕在Blinatumomab獲批前以11.6億歐元收購(gòu)Micromet，2013年啟動(dòng)費(fèi)城染色體陰性（ph-）前體B細(xì)胞難治復(fù)發(fā)ALL患者的III期臨床試驗(yàn)，2014年12月獲得FDA快速審批上市。

       波生坦——Actelion（瑞士）

       “Acting on the endothelium（作用于內(nèi)皮）”是Actelion名字的由來(lái)。1997年，在瑞士成立的Actelion曾經(jīng)是歐洲的生技公司，2017年被強(qiáng)生收購(gòu)時(shí)更創(chuàng)下了300億歐元的記錄。早在2011年，Actelion就已成為各大公司的收購(gòu)目標(biāo)，先后將Shire和賽諾菲擋在了收購(gòu)門之外。在與強(qiáng)生達(dá)成收購(gòu)協(xié)議后，兩家公司根據(jù)協(xié)議，將Actelion的藥物發(fā)現(xiàn)和早期產(chǎn)品線分拆成一家獨(dú)立的制藥公司——Idorsia。

       核心產(chǎn)品波生坦（Bosentan）的成功與創(chuàng)始人早年在羅氏的工作經(jīng)歷息息相關(guān)。CSO和聯(lián)合創(chuàng)始人之一Martine Clozel早年在羅氏發(fā)現(xiàn)了內(nèi)皮素和進(jìn)行內(nèi)皮素受體抑制劑，主導(dǎo)了Tracleer（波生坦）的研發(fā)，根據(jù)當(dāng)時(shí)對(duì)內(nèi)皮素系統(tǒng)的研究，Martine Clozel和丈夫（Jean-Paul Cloze，心臟病學(xué)家，也是Actelion創(chuàng)始人之一）提出波生坦適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)方向可能包括充血性心衰，蛛網(wǎng)膜下出血，肺動(dòng)脈高壓。羅氏將該藥定位為患者人群較大的心衰市場(chǎng)，在一次高層會(huì)議中提出患者在接受波生坦治療后肝藥酶升高預(yù)示著這可能是潛在的嚴(yán)重不良事件，加上羅氏在充血性心衰還有其他候選藥物，并只打算選擇其中一個(gè)進(jìn)入III期臨床，所以波生坦被放棄開(kāi)發(fā)。

       但是波生坦的開(kāi)發(fā)之路并沒(méi)有因此停止，包括Martine Clozel和其丈夫在內(nèi)的四位羅氏前科學(xué)家決定在瑞士成立Actelion。借著羅氏內(nèi)部心血管部門研發(fā)關(guān)閉的契機(jī)，Martine Clozel研發(fā)的內(nèi)皮素抑制劑開(kāi)發(fā)許可權(quán)又回到Actelion手中，包括tezosentan和波生坦。

       肺動(dòng)脈高壓相對(duì)來(lái)說(shuō)市場(chǎng)很小，全球患者不及10萬(wàn)人，但是治療市場(chǎng)當(dāng)時(shí)是完全空缺的，波生坦最終被FDA授予孤兒藥，快速審評(píng)，2001年上市后成功打開(kāi)了肺動(dòng)脈高壓市場(chǎng)。隨后在美國(guó)、歐盟、日本、澳洲等國(guó)家/地區(qū)獲批并建立銷售團(tuán)隊(duì)，銷售峰值在2013年達(dá)到15億瑞士法郎。

       Actelion從獨(dú)立研發(fā)型的生技成長(zhǎng)為開(kāi)發(fā)和銷售一體化的制藥企業(yè)，上市的五大產(chǎn)品包括TRACLEER (BOSENTAN)， OPSUMIT (macitentan)，UPTRAVI (selexipag)，Veletri (epoprostenol)，VENTAVIS (iloprost)， 包括口服、吸入和靜脈注射劑型，且用于患者疾病的各個(gè)階段（肺動(dòng)脈高壓功能分類II-IV級(jí)）。

       成功的喜悅中總是會(huì)夾雜著失敗的辛酸，Actelion也經(jīng)歷了產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的失敗。2001年4月，tezosentan用于急性心衰的III期試驗(yàn)失敗，2002年波生坦用于心衰的III期失敗，2010年clazosentan用于出血性卒中的臨床試驗(yàn)失敗，加上主要產(chǎn)品波生坦專利的過(guò)期，獨(dú)角獸Actelion后續(xù)獨(dú)立創(chuàng)新研發(fā)還是會(huì)難以支撐，不如在的時(shí)候全身而退。

       奧法木單抗——Genmab（丹麥）

       在Actelion被買下后，Genmab成為了歐洲的生技公司。Genmab于1999年從美國(guó)Medarex歐洲部分剝離出來(lái)，并由丹麥投資者在哥本哈根投資成立新的公司，保持了Medarex的抗體業(yè)務(wù)。相對(duì)于其他生技更專注于技術(shù)本身，Genmab更注重產(chǎn)品的發(fā)展，在Medarex被施貴寶在2009年以32億美元買下后，Genmab仍能保持獨(dú)立發(fā)展。

       由于前任CEO對(duì)于項(xiàng)目發(fā)展比較激進(jìn)的決策并不適合已經(jīng)成立十年但鮮有產(chǎn)出的公司，且2008年金融危機(jī)后融資困難加劇，直到2010年創(chuàng)始人之一的 Jan G.J. van de Winkel從CSO上任為CEO。

       他首先修改了Genmab與GSK在CD20單抗Arzerra（ofatumumab）的研發(fā)合作協(xié)議，將上市后1:1的銷售分成比例減少，GSK也將負(fù)責(zé)自身免疫疾病適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)，并與Genmab合作開(kāi)發(fā)腫瘤適應(yīng)癥，收到GSK九千萬(wàn)的預(yù)付款也減輕了研發(fā)階段Genmab承擔(dān)全部開(kāi)支的壓力。最終ofatumumab成為公司第一個(gè)上市的產(chǎn)品，在美國(guó)獲批用于復(fù)發(fā)性CLL，也為后續(xù)多發(fā)骨髓瘤重磅炸 彈藥物CD38單抗Darzalex（Daratumumab）的開(kāi)發(fā)減輕負(fù)擔(dān)。

       2012年8月，Genmab授予楊森Daratumumab全球開(kāi)發(fā)許可，包括開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)利。在2015年11月被FDA批準(zhǔn)用于多發(fā)骨髓瘤患者的四線治療后，Daratumumab一步步拓展適應(yīng)癥，升級(jí)為一線用藥，2018年全球銷售額為20.25億美元。同時(shí)Daratumumab還在開(kāi)發(fā)其他適應(yīng)癥。

       Daratumumab全球銷售額（單位：百萬(wàn)美元）

       Genmab現(xiàn)在有三個(gè)主要抗體技術(shù)平臺(tái)，分別是雙抗平臺(tái)DuoBody，免疫效應(yīng)增強(qiáng)抗體平臺(tái) HexaBody和ADC（抗體藥物偶聯(lián)物）。其中雙抗平臺(tái)DuoBody通過(guò)在兩個(gè)IgG1抗體的Fc CH3區(qū)域分別引入K409R和F405L突變位點(diǎn)，混合兩個(gè)目標(biāo)抗體在氧化還原的環(huán)境下即可完成Fab-arm交換，形成雙特異性抗體，能夠快速、穩(wěn)定以及規(guī)?；a(chǎn)的雙特異性抗體。

       目前處于臨床階段的產(chǎn)品包括tisotumab vedotin, enapotamab vedotin, HexaBody?-DR5/DR5 (GEN1029) 和DuoBody?-CD3xCD20 (GEN3013)。

       合適的合作研發(fā)模式使得Genmab仍然能保持進(jìn)行獨(dú)立研發(fā)。

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