Cell：大規(guī)模遺傳學分析發(fā)現(xiàn)人體特殊“防胖基因”

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來源：生物探索

2019-04-28

四月不減肥，五月徒傷悲。五一節(jié)在即，又逃不過每逢佳節(jié)胖三斤的“怪圈”，為什么有些人怎么吃都不容易發(fā)胖，他們體內(nèi)是不是有“防胖基因”？

科學家們知道，基因可以影響一個人的體重，而MC4R就是在調(diào)節(jié)體重中起關鍵作用的基因之一，其編碼的黑色素皮質(zhì)素受體4。這種受體就像大腦中的控制食欲“開關”。如果是有破壞這種受體的遺傳變異的人就更容易發(fā)胖。

近日，英國劍橋大學代謝科學Wellcome Trust-MRC研究所的Sadaf Farooqi教授和Nick Wareham教授以及Claudia Langenberg博士領導的研究小組發(fā)現(xiàn)，一些MC4R基因的遺傳變異（增加這種腦受體活性的）可以保護人們免于超重。這一發(fā)現(xiàn)或有助于開發(fā)出新的減肥方法。相關研究成果發(fā)表在《Cell》雜志上。

MC4R基因

此前， Sadaf Farooqi教授團隊曾證明：MC4R基因就像大腦中控制食欲的“開關”，告訴我們飯后應該停止進食。研究人員也研究了MC4R基因的遺傳變異的功能。他們發(fā)現(xiàn)，MC4R基因變異與較高的肥胖風險相關，在患有病態(tài)肥胖癥的人中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)該基因活性失效或降低活性的變化。動物研究也證明了MC4R基因的變異會導致暴飲暴食。由此可見，MC4R基因在調(diào)節(jié)食欲和新陳代謝方面起著重要作用。

但與此同時，研究人員們也觀察到了一些有趣的現(xiàn)象：另外有一些MC4R基因的變異，不但不會導致肥胖，還會對肥胖起到預防保護作用。

“防胖基因”

MC4R基因的變異竟然有“兩副面孔”？為了揭開這個謎團，研究人員調(diào)查了大約50萬不同的MC4R突變的英國人的數(shù)據(jù)。結果發(fā)現(xiàn)有61種不同的MC4R基因變異，其中9種與MC4R基因遺傳活性增加有關。

研究表明，大約6％的研究參與者攜帶此種遺傳變異，他們MC4R的功能一直處于“開啟”狀態(tài)。這讓他們吃得更少，體重也更輕。

相對于該基因沒有變異的人來說，擁有這些特定基因變異中的兩種的人體重平均要輕上5斤，罹患2型糖尿病和心臟疾病的風險也要低50%。

Farooqi教授說，“這項研究證實了這樣一個事實：遺傳學在一些人肥胖的原因中起著重要作用，而且有些人有幸擁有免于肥胖的基因。”

新一代減肥療法

當研究人員詳細地研究這些遺傳變異時，他們發(fā)現(xiàn)MC4R可以通過一種叫做β-抑制蛋白途徑發(fā)送信號，以前并沒有發(fā)現(xiàn)這種途徑與體重調(diào)節(jié)相關。而且，優(yōu)先通過這一途徑發(fā)送信號的基因變異是導致肥胖及其并發(fā)癥發(fā)生的因素，更重要的是它還與低血壓有關。

研究人員由此得到啟發(fā)，設計模仿MC4R中保護性變體作用的藥物可以提供新的、更安全的減肥療法。

先前對刺激MC4R活性的藥物的研究結果好壞參半。10年前， MC4R激動劑的試驗因發(fā)現(xiàn)顯著副作用后中止。雖然第一代MC4R激動劑確實降低了體重，但也引發(fā)了血壓升高。新型MC4R激動劑的研究將有助于進一步開發(fā)更安全的藥物。

MRC研究所所長Wareham表示，“如果沒有代謝科學研究所大規(guī)模遺傳流行病學分析和實驗室的獨特專業(yè)知識，我們的工作就不可能實現(xiàn)。”

基因研究以及對保護性基因變異背后機制的功能性理解，可以真正幫助研究者開發(fā)新一代治療肥胖和糖尿病等常見疾病的藥物，這些疾病影響著全球數(shù)百萬人。

參考文獻：

[1] Genetic variants that protect against obesity could aid new weight loss medicines

[2] Human gain-of-function MC4R variants show signaling bias and protect against obesity. DOI: 10.1016/j.cell.2019.03.044

[3] Anti-obesity genetic variant discovery paves way for new weight-loss drugs

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