先天免疫的戰(zhàn)場(chǎng)上 IFM如何做到一騎絕塵？

       今年4月初，Novartis高調(diào)宣布將收購(gòu)IFM Therapeutics（IFM）的子公司IFM Tre，并因此獲得了一系列以NLRP3為靶點(diǎn)的管線。根據(jù)相關(guān)協(xié)議，IFM通過這筆交易將獲得3.1億美元的預(yù)付款，且有資格獲得12.65億美元的分期付款，總額達(dá)到15.75億美元。通過這次收購(gòu)，Novartis的抗炎藥物管線將得到極大豐富，對(duì)相關(guān)炎癥性疾病的研究也是強(qiáng)有力的臨床驗(yàn)證。

       本次交易中的三條產(chǎn)品線，包括IFM-2427，一個(gè)正處于臨床階段的系統(tǒng)性NLRP3抑制劑，用于治療一系列慢性炎癥性疾病，如痛風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。另外兩個(gè)臨床前階段藥物，一個(gè)是治療炎癥性腸病的腸道靶向NLRP3拮抗劑，還有一個(gè)用于治療神經(jīng)炎癥的神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）通透性 NLRP3拮抗劑。

       IFM的研發(fā)管線（圖片源自IFM公司官網(wǎng)）

       NLRP3（NOD、LRR、pyrin結(jié)構(gòu)域3）是一種細(xì)胞內(nèi)先天免疫信號(hào)受體，它能夠允許免疫細(xì)胞偵察是否存在促炎性外源/內(nèi)源分子，這些促炎分子是感染、組織損傷或代謝紊亂的信號(hào)。一旦出現(xiàn)這種情況即可觸發(fā)一種叫做炎癥小體（inflammasome）的先天免疫節(jié)點(diǎn)，進(jìn)而引發(fā)免疫反應(yīng)。雖然這種反應(yīng)有助于抵御外來病原體，但其病理狀態(tài)下的慢性激活會(huì)導(dǎo)致負(fù)下游效應(yīng)以及多種重大疾病的發(fā)生，如代謝疾病、纖維化、自身免疫性和CNS疾病等。

       IFM的崛起之路

       作為一家年輕的公司，IFM創(chuàng)立于2015年，創(chuàng)始人GaryGlick有著豐富的創(chuàng)辦、建立和運(yùn)營(yíng)生物技術(shù)公司的經(jīng)驗(yàn)。他在Atlas投資的幫助下聯(lián)合創(chuàng)辦了IFM，并為IFM帶來了種子輪投資，隨后在2016年6月IFM完成了2700萬美元的A輪融資。一年之后，2017年8月，BMS（Bristol-Myers Squibb）收購(gòu)了IFM，旨在獲取能夠增強(qiáng)癌癥自身免疫反應(yīng)的臨床前STING和NLRP3激動(dòng)劑項(xiàng)目，這筆交易先期投資3億美元，里程碑式的投資高達(dá)20億美元。

       與此同時(shí)，非腫瘤方向的團(tuán)隊(duì)和資源獨(dú)立為控股公司IFM Therapeutics LLC，隨后又分拆為兩家專注于各自機(jī)制方向的子公司，分別是IFM Tre（擁有Novartis今天收購(gòu)的NLRP3拮抗劑）和IFM Due（專注于嚴(yán)重炎癥和自身免疫性疾病的cGAS/STING拮抗劑開發(fā)）。一轉(zhuǎn)眼，如今IFM Tre也被收購(gòu)了，不到兩年的時(shí)間，兩筆重大交易，IFM不愧是又一個(gè)收購(gòu)-分拆-再收購(gòu)（Acquisition-Spinout-Acquisition）的成功典型。

       從IFM的角度，在公司的發(fā)展中他們有意識(shí)地采用了BD策略。腫瘤免疫學(xué)（I/O）和免疫炎癥領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈，能夠與的臨床和商業(yè)伙伴合作對(duì)相關(guān)初創(chuàng)公司早期項(xiàng)目的成功至關(guān)重要。一個(gè)強(qiáng)大優(yōu)秀的合作伙伴，比如BMS或Novartis，能夠給IFM帶來新的聯(lián)合治療方案、專業(yè)的臨床開發(fā)以及成熟的市場(chǎng)商業(yè)化等重要資源。與BMS的結(jié)合，是基于二者I/O領(lǐng)域愿景和戰(zhàn)略的高度一致，BMS在I/O領(lǐng)域具有領(lǐng)先地位，只有與其調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)療法相結(jié)合時(shí)，IFM的先天免疫藥物才是最有效的。

       滿園春色關(guān)不住，一枝紅杏出墻來

       無論是投資公司還是制藥巨頭，對(duì)于IFM的青睞至少有一點(diǎn)是確定的，那就是對(duì)已經(jīng)過遺傳學(xué)驗(yàn)證的新技術(shù)前景非?？春?。免疫系統(tǒng)由兩個(gè)主要部分組成，分別是先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，它們必須協(xié)同工作來保護(hù)機(jī)體。近年來免疫治療的進(jìn)展主要集中在適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的藥物開發(fā)上。雖然許多免疫療法效果良好，但它們只對(duì)少數(shù)疾病和患者有效，因?yàn)樗鼈冎患せ盍巳梭w免疫系統(tǒng)的一個(gè)部分。

       而先天免疫系統(tǒng)是機(jī)體免疫反應(yīng)的第一道防線，也是隨后免疫活動(dòng)的主要調(diào)節(jié)器，先天免疫及其與適應(yīng)性反應(yīng)的相互作用逐漸被發(fā)現(xiàn)是疾病發(fā)生的關(guān)鍵因素，在多個(gè)治療領(lǐng)域提供了許多潛在的藥物靶點(diǎn)。IFM正是著眼于先天免疫系統(tǒng)藥物，開發(fā)新的靶點(diǎn)調(diào)節(jié)劑，要么增強(qiáng)治療癌癥的先天免疫反應(yīng)，要么抑制引發(fā)許多炎癥性疾病的某些免疫反應(yīng)，這證明了IFM管線的生物學(xué)重要性和成功的巨大潛力。

       IFM的成功帶給我們的思考

       首先是專業(yè)的研發(fā)管理團(tuán)隊(duì)。21世紀(jì)什么最重要？是人才，優(yōu)秀的團(tuán)隊(duì)才是創(chuàng)業(yè)成功的關(guān)鍵。2015年Gary Glick在離開之前的公司后，迅速組建了一支強(qiáng)大的研發(fā)團(tuán)隊(duì)，團(tuán)隊(duì)大都在先天免疫領(lǐng)域有著重要的經(jīng)驗(yàn)（因?yàn)槎鄶?shù)成員都是來自密歇根的意大利人（Italians From Michigan），因此公司取名IFM）。Gary作為一位成功的連續(xù)創(chuàng)業(yè)者，具有敏銳的藥物發(fā)現(xiàn)嗅覺，能夠?qū)⑸飳W(xué)、化學(xué)、生物物理學(xué)和藥理學(xué)整合到一個(gè)高速發(fā)展的生物技術(shù)項(xiàng)目中。此外，學(xué)術(shù)合作伙伴也很重要，IFM得到了波恩大學(xué)先天免疫研究所的顧問支持。以Atlas投資者的話說：“IFM自成立以來在很短時(shí)間內(nèi)取得了出色的進(jìn)展，反映了其卓越的免疫學(xué)專業(yè)團(tuán)隊(duì)經(jīng)驗(yàn)”。

       其次，是對(duì)先天免疫生物學(xué)的篤信與堅(jiān)持。Gary和他的團(tuán)隊(duì)對(duì)先天免疫生物學(xué)的作用充滿熱情。早在2017年，該團(tuán)隊(duì)就將增強(qiáng)先天免疫反應(yīng)刺激的激動(dòng)劑藥物應(yīng)用于BMS的癌癥療法，此后他們的所有注意力都集中到阻斷先天生物學(xué)以治療自身免疫性疾病上來。IFM靶向先天免疫系統(tǒng)的項(xiàng)目，只抑制NLRP3途徑介導(dǎo)的炎癥，而使其他免疫途徑不受抑制，并且可以產(chǎn)生對(duì)抗有害病原體的炎癥反應(yīng)。NLRP3炎癥小體是多年來已得到充分驗(yàn)證的靶點(diǎn)，遺傳學(xué)證實(shí)其與許多疾病通路有關(guān)聯(lián)，例如NLRP3突變與Muckle-Wells綜合征和其他罕見發(fā)熱有關(guān)。但是其成藥性十分具有挑戰(zhàn)，并且在很多方面進(jìn)展緩慢。IFM的團(tuán)隊(duì)帶著對(duì)生物學(xué)的堅(jiān)定信念和破解生物學(xué)的決心，勇敢邁出了第一步。

       最后，是將融資專注于目標(biāo)執(zhí)行，而不是分散的平臺(tái)建設(shè)。近年來，生物制藥領(lǐng)域的大宗并購(gòu)和交易已經(jīng)不罕見，即便如BMS收購(gòu)Celgene也不過是驚鴻一瞥。但I(xiàn)FM 的不同之處在于，它更專注、高效的以目標(biāo)為導(dǎo)向來利用資本（Capital efficiency，資本效率，這一概念在一些早期生物技術(shù)投資者和初創(chuàng)公司中被廣泛使用。）。Gary和他的團(tuán)隊(duì)，以及它的投資者，投入了大量的資金來推動(dòng)NLRP3炎癥小體項(xiàng)目的發(fā)展，但是這些資金都用于開發(fā)新的候選藥物，而不是探索新科學(xué)的未知邊緣。IFM在所追求藥化優(yōu)化方面，曾投入超過70名化學(xué)家的精力，這絕對(duì)是一項(xiàng)巨大的努力，是很多“典型”藥物研發(fā)項(xiàng)目中化學(xué)家人數(shù)的3-4倍。也正因?yàn)槿绱?，IFM的項(xiàng)目從開始到進(jìn)入臨床的時(shí)間通常在19個(gè)月。

資本效率的利用（圖片源自LifeSciVC網(wǎng)站）

       IFM的研發(fā)高效多產(chǎn)，迄今已創(chuàng)造了巨大的價(jià)值，創(chuàng)立至今4年時(shí)間，已經(jīng)完成了兩筆重量級(jí)交易，從投資者那里籌集了不少于6000萬美元的股本，產(chǎn)生了6.1億美元的預(yù)付款，以及未來可能超過30億美元的里程碑式受益。研究方面有兩個(gè)項(xiàng)目進(jìn)入臨床，第三個(gè)即將進(jìn)入臨床首次劑量研究（FIH），還有三個(gè)正在進(jìn)行臨床前研究的管線。更為突出的是，所有這些項(xiàng)目的理論基礎(chǔ)都是先天生物學(xué)各個(gè)方面的新靶點(diǎn)，都是朝著first-in-class /best-in-class的目標(biāo)推進(jìn)的。

       今天王子和公主美滿的結(jié)局很可能并不是IFM故事的結(jié)束，而只是明天的序篇。IFM Due—IFM的另一個(gè)子公司，專注于推進(jìn)cGAS抑制劑和STING拮抗劑的聯(lián)合使用，以阻止那些通過先天免疫途徑產(chǎn)生的過量干擾素，也正吸引著BD的目光。鑒于IFM“光輝”的發(fā)展歷程和對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)的敏銳嗅覺，我們有理由相信他們將會(huì)取得更多進(jìn)展，未來大有可期。

       參考文章：

       [1] Sharing An Innate Desire To Address Inflammation: Novartis and IFM Team Up, LifeSciVC Website.

       [2] Innately Innovative: IFM Therapeutics Acquired By BMS, LifeSciVC Website.

       [3] PtdIns4P on dispersed trans-Golgi network mediates NLRP3 inflammasome activation,

       https://doi.org/10.1038/s41586-018-0761-3.

       [4] Novartis to Acquire IFM Tre to Develop First-In-Class NLRP3 Antagonist Portfolio Targeting Innate Immune System, IFM Website.

       [5] Framing Up Capital Efficiency In Early Stage Biotech, LifeSciVC Website.

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