陸道培醫(yī)學(xué)團隊于國際學(xué)術(shù)期刊報道白血病新融合基因

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來源：美通社

2019-04-25

陸道培醫(yī)學(xué)團隊利用基因組測序和分析鑒定出急性早幼粒白血病中一種特殊形式的 NPM1-RARG-NPM1 基因融合，論文于4月18日發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊 British Journal of Cancer。

急性早幼粒細胞白血病 (APL) 曾經(jīng)是極兇險，死亡率極高的一種白血病類型，但現(xiàn)在已經(jīng)變成治愈率的白血病。這一進步主要得益于靶向藥物全反式維甲酸 (ATRA) 和砷劑的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用。APL患者具有特征性的 t(15;17)(q22;q12) 染色體易位和 PML-RARA 融合基因。PML-RARA 既是分子病因又是治療靶點，已被做為 APL 的診斷依據(jù)。ATRA 通過靶向作用于 PML-RARA 蛋白的 RARA（維甲酸受體α）部分誘導(dǎo)腫瘤細胞分化，砷劑通過靶向作用于 PML-RARA 蛋白的 PML 部分促進腫瘤細胞凋亡。陸道培院士首先發(fā)現(xiàn)用精制**（硫化砷）治療 APL 有卓越療效，并且進一步要求在陸道培醫(yī)院對初診的 PML-RARA 陽性的 APL 要做到“百不失一”，為 APL 的精準診治做出了卓越貢獻。

臨床診治過程中仍發(fā)現(xiàn)有少數(shù)病例雖形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為典型的 APL，但對 ATRA 或砷劑治療反應(yīng)不佳。這部分患者多無 PML-RARA 融合基因，如果不能被準確診斷，極易被誤診并貽誤治療。而對這部分患者的關(guān)鍵分子病因的研究，也對改善其療效具有重要意義。

近期，陸道培醫(yī)院的基因組學(xué)分析團隊運用綜合的基因組測序和分析，在臨床對砷劑和 ATRA 耐藥的 APL 患者中鑒定出了一種新的 NPM1-RARG-NPM1 融合基因，并從分子機制上解釋了患者的發(fā)病機制、形態(tài)學(xué)特征和治療反應(yīng)。該融合基因?qū)е?NPM1 蛋白功能異常和細胞分化受損，同時 RARG（維甲酸受體γ）基因異常也導(dǎo)致造血細胞分化停滯在早幼粒階段。所研究的患者因為特殊的形式導(dǎo)致丟失了 RARG 蛋白的部分保守結(jié)構(gòu)域，導(dǎo)致對 ATRA 耐藥。而 RARG 的伙伴基因是 NPM1 而非 PML，使患者因無砷劑結(jié)合位點而對砷劑耐藥。

本研究由陸道培醫(yī)院分子醫(yī)學(xué)室和哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液內(nèi)科合作完成，陸道培醫(yī)院分子醫(yī)學(xué)團隊承擔(dān)了基因組分析和相關(guān)致病機制分析工作。這是國際上首次報道 NPM1 和 RARG 融合導(dǎo)致 APL 發(fā)生，并且是首次報道嵌合融合形式的融合基因。若不進行基因組分析，這種嵌合形式的融合很難被發(fā)現(xiàn)。該發(fā)現(xiàn)有助于對臨床不典型的 APL 的進一步認識和研究。

陸道培醫(yī)院分子醫(yī)學(xué)室自2017年成立基因組學(xué)分析團隊以來，已經(jīng)培養(yǎng)和建立了成熟的基因組學(xué)分析隊伍和分析流程，為血液病基因組研究奠定了人才和隊伍基礎(chǔ)，并且為部分患者提供了有益的臨床診療建議。

論文的第一作者是陸道培醫(yī)院分子醫(yī)學(xué)室的陳雪博士。陳雪是北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部內(nèi)科學(xué)（血液?。I(yè)博士，曾獲北京大學(xué)學(xué)術(shù)創(chuàng)新獎和教育部博士研究生國家獎學(xué)金?，F(xiàn)為北京醫(yī)學(xué)檢驗學(xué)會血液和體液檢驗學(xué)分會委員、河北檢驗醫(yī)學(xué)診斷學(xué)會血液疾病檢驗診斷專業(yè)委員會委員、美國血液學(xué)會 (ASH) 會員、美國人類遺傳學(xué)會 (ASHG) 會員、中國遺傳學(xué)會遺傳咨詢分會 (CBGC) 會員、《國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志》特邀審稿專家。

現(xiàn)主要負責(zé)血液病融合基因和基因表達分析項目的應(yīng)用和持續(xù)改進，以及血液系統(tǒng)遺傳病相關(guān)研究工作，也是分子醫(yī)學(xué)室基因組分析團隊的主要成員之一。已于 Nature Medicine、British Journal of Cancer、Clinical Genetics 等國內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文30余篇，在美國人類遺傳學(xué)年會、日本血液學(xué)年會、韓國腫瘤學(xué)會年會和全國血液學(xué)年會做口頭發(fā)言和壁報交流10余次，并多次獲會議優(yōu)秀論文獎勵。

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