抗擊癌癥！中國抗PD-1免疫聯(lián)合療法開發(fā)取得這些新進展

       當歷史的年輪碾過第20個世界抗癌日時，國際抗癌聯(lián)盟開始提倡：在癌癥面前，你不是一個人在“戰(zhàn)斗”。頗為應景的是，類似的共同抗癌理念正在被嫻熟地運用到癌癥的醫(yī)學研究中。盡管創(chuàng)新性的癌癥治療手段和藥物在不斷迭代，但至今還沒有一款療法面對癌癥能夠獨擋一面。聯(lián)合療法已然成為當下抗癌研究中最熱門的方向。

       以PD-1抑制劑為基石的聯(lián)合治療策略給了科學家們無限的想象，越來越多醫(yī)藥公司試圖通過項目引進、合作等方式尋找癌癥治療的組合。當然，也有如恒瑞醫(yī)藥、復宏漢霖這種同時擁有多種抗癌產(chǎn)品的公司可內(nèi)部進行組合，以期搶占癌癥免疫治療的先機。本文將對我國目前正在開展的抗PD-1聯(lián)合療法進行盤點，資料主要來源于ClinicalTrials網(wǎng)站。

       PD-1抑制劑聯(lián)合靶向藥物

       在這一組合中，Keytruda聯(lián)合侖伐替尼（lenvatinib）用于晚期腎癌被美國FDA授予突破性療法認定。侖伐替尼是由日本衛(wèi)材公司開發(fā)的多靶點VEGFR受體抑制劑，在美國已被批準用于一線治療甲狀腺癌、腎細胞癌和肝細胞癌等患者。ClinicalTrials網(wǎng)站上顯示，中山大學利用PD-1單抗加侖伐替尼的組合開展了5項晚期肝細胞癌臨床研究，其中1項已進入3期試驗。另1項針對肝內(nèi)膽管細胞癌的研究也已經(jīng)開展。另外，北京協(xié)和醫(yī)院也利用該組合在晚期肝膽腫瘤上進行了探索，包括惡性原發(fā)性肝癌和膽管癌。

       恒瑞醫(yī)藥擁有豐富的抗癌產(chǎn)品線，該公司利用自有的VEGFR抑制劑阿帕替尼（apatinib）聯(lián)合其PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗（研發(fā)代碼SHR-1210），已先后在晚期三陰性乳腺癌（TNBC）、肝細胞癌（HCC）、晚期食管鱗癌、晚期骨肉瘤（APFAO）、小細胞肺癌、軟組織肉瘤、宮頸癌、結直腸癌等多個瘤種中開展研究。其中該組合在晚期肝細胞癌患者上開展的國際多中心3期臨床試驗已經(jīng)獲得美國FDA的批準。

       另外，恒瑞醫(yī)藥還將自有產(chǎn)品法米替尼（famitinib，一種小分子多激酶抑制劑）和Avastin生物類似藥（一種重組抗VEGF人源化單克隆抗體注射液，研發(fā)代碼BP102）分別與PD-1聯(lián)合用于晚期泌尿系統(tǒng)腫瘤、晚期婦科腫瘤、轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）等研究中。類似的組合復宏漢霖也有，不過他們將自有的PD-1（HLX10）與Avastin生物類似藥（HLX04）聯(lián)合用于晚期實體瘤患者中。

       更多的企業(yè)則選擇合作的形式探索不同抗癌組合。如君實生物與百泰生物達成合作，將其抗PD-1單抗特瑞普利單抗（研發(fā)代碼JS001）與后者開發(fā)的尼妥珠單抗（nimotuzumab）聯(lián)合用于晚期食管鱗狀細胞癌。這是一項開放的2期臨床研究，計劃將在今年6月啟動。尼妥珠單抗是一種靶向EGFR的單克隆抗體，2018年在中國獲批上市用于治療頭頸癌。值得一提的是，君實生物開發(fā)的特瑞普利單抗是我國首個獲批上市的國產(chǎn)PD-1抑制劑。

       君實生物還與和記黃埔醫(yī)藥達成合作。在一項編號為NCT03879057的1期臨床研究中，北京大學試圖探索索凡替尼（sulfatinib）與君實生物的PD-1抑制劑聯(lián)合治療晚期實體瘤的效果。索凡替尼是和記黃埔醫(yī)藥正在開發(fā)的一種口服抗腫瘤候選藥物，能選擇性抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）和成纖維細胞生長因子受體（FGFR），從而抑制腫瘤血管生成。

       實際上，這是去年和記黃埔醫(yī)藥宣布達成索凡替尼和呋喹替尼（fruquintinib）與不同PD-1抑制劑聯(lián)合用藥的4項合作協(xié)議當中的一項。索凡替尼還將與泰州翰中生物開發(fā)的PD-1抑制劑（研發(fā)代碼HX008）聯(lián)合使用。另外2項合作分別是呋喹替尼與信達生物的信迪單抗（抗PD-1抗體，研發(fā)代碼IBI308）和嘉和生物的杰諾單抗（抗PD-1抗體，研發(fā)代碼BG226）聯(lián)合使用。呋喹替尼是一種高度選擇性小分子VEGFR 1、2及3抑制劑，去年在中國獲批上市。

       另外，信達生物的PD-1抑制劑還與微芯自主研發(fā)的西達本胺（chidamide）聯(lián)合用于復發(fā)/難治結外NK/T細胞淋巴瘤（ENKTCL）。西達本胺是一種組蛋白去乙?；敢种苿℉DACi），2014年在中國獲批上市。不過ClinicalTrials網(wǎng)站上顯示這項1b/2期研究目前尚未啟動。

       去年，百濟神州和Mirati宣布簽署sitravatinib在亞太地區(qū)的獨家授權協(xié)議。這項合作將使百濟神州能夠在中國和獲得授權的其他地區(qū)開展對sitravatinib與百濟神州的PD-1抑制劑替雷利珠單抗（tislelizumab）聯(lián)合用藥的研究。目前，百濟神州正在晚期實體瘤患者上開展這一組合的1b期研究。

       PD-1抑制劑聯(lián)合化療

       在默沙東開展的KEYNOTE-189研究中，率先公布了這一組合在NSCLC中的顯著效果。在保持安全穩(wěn)定性的前提下，Keytruda聯(lián)合培美曲塞加鉑化療治療比單獨使用培美曲塞加鉑化療顯著延長了患者的總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）。目前，Keytruda聯(lián)合化療被FDA批準一線用于NSCLC。

       這一組合在我國也非常受歡迎，先后有多家公司將自有的PD-1抑制劑與化療聯(lián)合用于抗癌研究中。

       例如，信達生物將其PD-1抑制劑與肝動脈灌注化療（TAI）聯(lián)合用于局部晚期、可切除的HCC患者的治療中，也有PD-1抑制劑聯(lián)合放化療治療局部晚期鼻咽癌、晚期或轉移性非小細胞肺癌的研究。百濟神州則探索其PD-1抑制劑聯(lián)合化療在晚期肺癌、晚期或轉移性胃癌（GC）或胃食管交界處癌（GEJ）中的效果。

       恒瑞醫(yī)藥將其PD-1抑制劑分別與新輔助化療、GEMOX方案（吉西他濱＋奧沙利鉑）等療法聯(lián)合用于局部晚期近端胃腺癌（Neo-PLANET）、胃癌、膽道癌（BTC）、原發(fā)性縱隔大B細胞淋巴瘤（PMBL）、復發(fā)或難治性霍奇金淋巴瘤、NSCLC、晚期食管癌、復發(fā)/轉移性鼻咽癌、肝細胞癌等癌種的患者中。同樣在膽道癌和NSCLC中探索PD-1抑制劑與化療這一組合療法的還有君實生物。

       PD-1抑制劑聯(lián)合放療

       恒瑞醫(yī)藥利用這一組合在多個適應癥中開展了探索，其PD-1抑制劑聯(lián)合放療（3-DCRT、IMRT等）被用于食管鱗狀細胞癌、轉移性非鱗狀非小細胞肺癌、食道癌等多個癌種的患者中。

       信達生物則將其PD-1抑制劑與立體定向放射治療（SBRT）、CT引導自適應放射治療等結合，用于治療肝細胞癌、胸癌、NSCLC等患者。君實生物分別探索了PD-1抑制劑聯(lián)合IMRT、SBRT在復發(fā)性鼻咽癌和轉移性三陰性乳腺癌患者中的應用效果。

       此外，國內(nèi)還有浙江大學、杭州腫瘤醫(yī)院、中山大學等機構，將這種組合療法用于胰 腺癌、肝內(nèi)膽管細胞癌（ICC）的臨床研究。不過，在ClinicalTrials網(wǎng)站上并未披露研究中所使用PD-1抗體的產(chǎn)家。

       PD-1抑制劑聯(lián)合細胞療法

       首都醫(yī)科大學對于這一組合興趣頗深。其在ClinicalTrials上登記了兩項研究，均為比較單獨的PD-1抑制劑與PD-1抑制劑加自體樹突細胞-細胞因子誘導的殺傷細胞（DC-CIK）免疫治療在晚期實體瘤患者中的臨床療效和**。其中一項是針對晚期NSCLC患者的隨機對照研究，計劃入組60例病人，將在明年6月完成。研究中使用的PD-1抑制劑為默沙東的Keytruda。

       中山大學也申請過類似組合的研究，在一項編號為NCT02886897的2期臨床研究中，50例難治性實體瘤患者將接受樹突狀細胞和細胞因子誘導的殺傷細胞（D-CIK）聯(lián)合PD-1抑制劑的治療方案，這些瘤種包括肝細胞癌、腎細胞癌、膀胱癌、結直腸癌、非小細胞肺癌和乳腺癌等。這項研究計劃在今年下半年完成，預計研究結果很快將得到公示。另外，中山大學還申請了該組合應用到晚期腎癌患者中的臨床研究。

       恒瑞醫(yī)藥在此組合中也有探索。在一項編號為NCT03171220的研究中，恒瑞醫(yī)藥將其PD-1抑制劑與新抗原反應性T細胞（NRTs）聯(lián)合用于晚期難治性實體瘤患者。該研究已在2017年啟動，計劃在明年底完成。

       此外，PD-1抑制劑聯(lián)合CAR-T、溶瘤病毒等組合的探索也很有可能開啟癌癥治療的新篇章，不過醫(yī)藥觀瀾未能搜索到國內(nèi)這種探索在ClinicalTrials上的登記信息。

       PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑

       最早進行這一組合探索的是同時擁有PD-1抑制劑和CTLA-4抑制劑兩種腫瘤免疫藥物的百時美施貴寶公司（BMS）。在一項名為CheckMate 067的3期臨床研究中，該組合取得了亮眼的結果：相比CTLA-4或PD-1抑制劑單藥治療，聯(lián)合這兩種藥物治療晚期黑色素瘤患者的死亡風險分別下降了46%和35%。

       目前，國內(nèi)有恒瑞醫(yī)藥、百濟神州等正在布局這一組合。在一項編號為NCT03527251的試驗中，中山大學對PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑在NSCLC患者中展開了研究。其中PD-1抑制劑使用的是恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗，CTLA-4抑制劑則選擇了BMS的伊匹單抗（ipilimumab）。這是一項開始于去年5月的1期臨床研究，計劃招募10名受試者，預計將會在今年12月底完成研究。

       不久前，百濟神州與BioAtla就有條件激活的CTLA-4抑制劑達成合作協(xié)議，其中一項合作內(nèi)容便是測試CTLA-4抑制劑與百濟神州PD-1抑制劑的聯(lián)合療法。目前，尚未查詢到更新的相關進展。

       去年，F(xiàn)DA批準了PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑用于晚期惡性黑色素瘤的一線治療。另有研究顯示該組合在非小細胞肺癌和晚期腎癌中也取得不錯的成績。國際上也有其它公司躍躍欲試，如2017年底Agenus啟動了CTLA-4抑制劑和PD-1抑制劑組合療法的臨床試驗，用于治療晚期實體瘤患者。

       PD-1抑制劑的其他聯(lián)合療法

       一些另辟蹊徑的聯(lián)合療法值得關注。比如百奧泰生物科技有限公司（Bio-Thera Solutions）利用其開發(fā)的抗PD-1產(chǎn)品（研發(fā)代碼BAT1306）與Cox抑制劑阿司匹林聯(lián)合用于結直腸癌的治療中。這是一項單臂2期臨床研究，計劃入組54例受試者，并將在今年底完成研究。

       在一項由浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院開展的2期臨床研究中，評估了聚天冬氨酸-聚胞苷酸（PolyIC）和PD-1抑制劑聯(lián)合治療無法切除的肝細胞癌患者的安全性和有效性。此外，恒瑞醫(yī)藥還將其PD-1抑制劑與表阿霉素聯(lián)合用于一線治療失敗的廣泛期小細胞肺癌。

       除此之外，聯(lián)合療法的嘗試也正在往不同維度拓展，除了擴大到不同的癌種上，三聯(lián)治療的做法也已經(jīng)在國內(nèi)出現(xiàn)。比如：

       PD-1抑制劑＋D-CIK＋阿西替尼的組合被應用到轉移性腎細胞癌患者中；

       PD-1抑制劑＋阿帕替尼＋化療的組合被應用到晚期食管鱗狀細胞癌患者中；

       PD-1抑制劑＋BP102（Avastin生物類似藥）和XELOX（奧沙利鉑加卡培他濱）的組合被應用到轉移性結直腸癌患者中；

       PD-1抑制劑＋DC-CIK＋熱療（Thermotron RF-8EX）的組合被應用到晚期惡性間皮瘤患者中；

       PD-1抑制劑＋SHR3162（PARP抑制劑）＋SHR7390（MEKi）的組合被應用到晚期實體瘤患者中；

       PD-1抑制劑＋化療（IMRT或VMAT）＋阿帕替尼的組合被應用到食管癌患者中。

       我們很高興看到國內(nèi)有一大批創(chuàng)新藥企業(yè)、學術和醫(yī)療機構在腫瘤免疫聯(lián)合療法領域的不斷探索，期待這些正在開展的研究能夠盡快實現(xiàn)臨床上的突破，早日會患者帶來新的治療選擇。同時業(yè)內(nèi)比較關注的問題在于，并非所有組合都能夠達到1+1>2的效果，聯(lián)合用藥可能帶來的副作用增加也是不能忽視的問題。

點擊下圖，預登記觀展