基于注冊申請人視角的藥品優(yōu)先審評制度實(shí)施情況調(diào)查分析

       1.我國藥品注冊優(yōu)先審評制度概況

       2017年12月21日原CFDA發(fā)布《總局關(guān)于鼓勵藥品創(chuàng)新實(shí)行優(yōu)先審評審批的意見》(126號文 )，增加由國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心開展臨床試驗(yàn)并經(jīng)中心管理部門認(rèn)可的新藥、重大衛(wèi)生安全事件下強(qiáng)制許可的藥品優(yōu)先審評，同時廢止2016年19號文的制度內(nèi)容。

       1.1 適用藥品類型 上述文件重點(diǎn)從藥品注冊和臨床需求角度明確了申請優(yōu)先審評的藥品范圍，并采用列舉的方式，減少了含糊字眼，類別擴(kuò)充至具有明顯臨床價值的藥品注冊申請、防治所列疾病且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品注冊申請、其他3大類共19項(xiàng)。

       表 1 優(yōu)先審評政策發(fā)布主體及內(nèi)容

       1.2 審評程序 要求按照《總局關(guān)于鼓勵藥品創(chuàng)新實(shí)行優(yōu)先審評審 批的意見》的規(guī)定，優(yōu)先審評程序包括申請、審核、審評三個階段，同時為了保證申請人與審評人員溝 通順暢，建立了與申請人的會議溝通機(jī)制和網(wǎng)絡(luò)咨詢平臺。

       1.2.1 申請階段 按照原 CFDA《關(guān)于調(diào)整藥品注冊受理工作的公告》(2017年第134號)的要求，普通審評程序中申請人可采取電子申報、郵寄或現(xiàn)場提交的方式提交申報資料，保證提交的紙質(zhì)文本和電子文檔內(nèi)容一致。優(yōu)先審評提交申請除了以上方式外，申請人可通過藥審中心網(wǎng)站“申請人之窗”、“優(yōu)先審評 審批申請”欄目提出優(yōu)先審評審批的申請[1]。

       1.2.2 審核階段 對申請人提交的優(yōu)先審評審批申請，藥審中心將及時組織專家審核論證。同意納入的品種，將在藥審中心網(wǎng)站“優(yōu)先審評公示”欄目中公示 5 日。公示期間如有異議，可在藥審中心網(wǎng)站“信息公開 --優(yōu)先審評公示 -- 擬優(yōu)先審評品種公示”欄目 下提出。藥審中心在 10 日內(nèi)另行組織論證后作出 決定并通知各相關(guān)方。已納入優(yōu)先審評審批的品種 將被特殊標(biāo)記為“優(yōu)先審評審批品種”。優(yōu)先審評擬納入品種公示程序在一定程度上提高了優(yōu)先審評 的公正性與公開性[2] 。

       表 2 優(yōu)先審評與普通程序申請、審核階段比較

       1.2.3 審評階段 優(yōu)先審評程序與普通程序在審評階段的不同主要表現(xiàn)在繞過積壓排隊，優(yōu)先配置審評資源；對審評節(jié)點(diǎn)提出審評時限；加大溝通交流支持，指導(dǎo)臨床試驗(yàn)；部分藥品減少臨床或免做臨床；有條件批準(zhǔn)上市 ；關(guān)聯(lián)審評 ；增加退出機(jī)制；兒童藥品接受境外數(shù)據(jù)等 [3] 。

       2.藥品優(yōu)先審評制度實(shí)施情況調(diào)研設(shè)計

       2.1 調(diào)研對象 調(diào)查共發(fā)放 26 份問卷，包括 15 家民營企業(yè)，6家合資企業(yè)，4 家外資企業(yè)，1 家科研單位，分布在 14個城市，回收率 。填寫專家來自醫(yī)藥企業(yè)注冊部門主管，對優(yōu)先審評制度及實(shí)際流程較為熟悉，能夠反映優(yōu)先審評政策真實(shí)的實(shí)施情況。

       2.2 調(diào)研內(nèi)容 優(yōu)先審評政策的出臺是為了加快具有臨床價值的新藥和臨床急需仿制藥的研發(fā)上市，解決藥品注冊申請積壓的矛盾。受訪者都是從事一線注冊工作的專家，基于注冊申請人視角，分析現(xiàn)有藥品類型有沒有必要納入優(yōu)先審評，審評過程中是否能顯著縮短審評時間。

       2.2.1 優(yōu)先審評適用范圍 目前優(yōu)先審評審批的范圍共有 19 種：原 CFDA 在 126 號文規(guī)定將18種藥品類型納入優(yōu)先審評，以及藥品審評中心在《“首仿”品種實(shí)行優(yōu) 先審評評定的基本原則》( 征求意見稿 ) 中規(guī)定將符合條件的首仿藥納入優(yōu)先審評。

       在實(shí)施過程中，不同類別的優(yōu)先審評藥物申請數(shù)量差異巨大，甚至有部分種類的藥品無人申請， 這是否意味著優(yōu)先審評藥物范圍與企業(yè)實(shí)際注冊申報需求存在一定的差異？審評資源是有限的，這 19 類藥品通過優(yōu)先審評快速上市，必然會擠壓到其他藥品的審評時間。并且如果大量藥物納入優(yōu)先審評范圍會導(dǎo)致優(yōu)先審評通道堵塞，也會影響到其他優(yōu)先審評藥物的審評。因此本研究希望從注冊申請人的角度出發(fā)，調(diào)查目前的藥品類型是否有必要全都納入優(yōu)先審評，能否將范圍變得更具針對性。由于本調(diào)研開展較早，于 2017 年 11 月開始發(fā)放問卷，因此問卷中的優(yōu)先審評適用范圍包括 19 號文中 17 項(xiàng)藥品類型以及首仿藥，共 18 種。

       2.2.2 優(yōu)先審評審批流程 優(yōu)先審評審批是對標(biāo)準(zhǔn)注冊審評程序的加快，因此流程設(shè)計至關(guān)重要。如前文所述，目前優(yōu)先審評審批主要包括納入程序、溝通程序、審評程序等流程，該設(shè)計是否合理，在實(shí)踐中是否具有可操作性，是本次調(diào)研的主要內(nèi)容。

       3.藥品優(yōu)先審評制度實(shí)施情況調(diào)研結(jié)果

       3.1 優(yōu)先審評適用范圍調(diào)查情況為反映注冊申請人對優(yōu)先審評藥物類型的需求，接受調(diào)查的注冊從業(yè)人員對 18 種藥品類型納入優(yōu)先審評的必要性進(jìn)行打分，分值從 1 分到 5 分，對應(yīng)完全沒必要和非常有必要。結(jié)果見圖 1。

       圖 1 藥品納入優(yōu)先審評范圍的必要性選擇

       調(diào)查顯示，18 種藥物類型平均得分為 4.29 分， 其中防治艾滋病、惡性腫瘤等重大疾病藥品的優(yōu)先審評必要性，為仿制藥一致性評價、臨床自查核查工作 ( 最下方兩項(xiàng) ) 開辟通道的必要性。由此可見，在藥品注冊積壓已經(jīng)得到有效緩解的背景下，優(yōu)先審評藥品范圍應(yīng)當(dāng)回歸本源，重視藥品的臨床價值與臨床需求，加快臨床有需要品種上市。

       3.2 優(yōu)先審評審批流程調(diào)查情況優(yōu)先審評審批是對標(biāo)準(zhǔn)注冊審評程序的加快操作，因此流程設(shè)計至關(guān)重要。如前文所述，目前優(yōu)先審評審批主要包括納入程序、溝通程序和審評程序等流程，該設(shè)計是否合理，在實(shí)踐中是否具有可操作性，是本次調(diào)研的主要內(nèi)容。

       3.2.1 納入程序 126號文提出，申請人提交優(yōu)先審評審批申請后，藥審中心組織專家審核論證。審核通過的品種予以公示并征集異議反饋。審核未通過的品種僅公布審核結(jié)果與理由，不接受企業(yè)申訴。調(diào)研結(jié)果見圖2。

       調(diào)查結(jié)果正如上文所述，有兩家企業(yè)的品種曾被藥審中心駁回，理由是臨床優(yōu)勢或療效不明顯， 事后企業(yè)并無渠道與藥審中心溝通，進(jìn)行申訴。調(diào)查顯示，75%的企業(yè)希望品種被駁回后增加申訴程序，通過進(jìn)一步的溝通以避免因企業(yè)與政府的信息不對稱而延緩藥品上市進(jìn)度。

       圖2 駁回品種增加申訴程序的必要性

       3.2.2 溝通程序 溝通交流是藥品注冊申請人與藥品評價機(jī)構(gòu)在藥物研發(fā)的里程碑階段就特定階段的重大決策、重要科學(xué)問題、關(guān)鍵技術(shù)問題等進(jìn)行充分討論，形成繼續(xù)推進(jìn)研究、中止研究和暫停研究等決策建議，從而化解研發(fā)風(fēng)險的重要手段[4]。

       保障通暢、有效的溝通交流，一方面能夠盡可能地減少注冊過程中的信息不對稱，從而避免由信息不對稱導(dǎo)致的審批時的逆向選擇；另一方面，也可通過加強(qiáng)不同領(lǐng)域?qū)＜议g的溝通，為申請人和審批機(jī)構(gòu)進(jìn)一步的科學(xué)決策提供有效依據(jù)，進(jìn)而提高企業(yè)創(chuàng)新積極性。調(diào)研結(jié)果見圖3。

       圖3 申報人與藥品評審中心溝通情況

       調(diào)查顯示，37.5%的申報人與藥審中心沒有溝通，18.75%的申報人與藥審中心溝通過1次，12.5%的申報人與藥審中心溝通過2次，18.75%的申報人與藥審中心溝通過3次，溝通超過4次以上的申報人占12.5%。溝通方式上，只有三分之一的申報人通過面對面的方式與藥審中心交流，大多數(shù)溝通方式仍然以電話、網(wǎng)絡(luò)、書面為主。

       3.2.3 審評程序

       (1) 審評時間 優(yōu)先審評制度是在解決藥品注冊申請積壓的大背景下提出的，因此納入優(yōu)先審評品種從審評時限上的優(yōu)勢是可繞過積壓排隊直接進(jìn)行審評，大大加快審評進(jìn)程。

       此外，藥審中心還將優(yōu)先審評品種名單及時發(fā)送核查機(jī)構(gòu)與藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)，通知優(yōu)先安排現(xiàn)場核查與樣品檢驗(yàn)。從實(shí)際審評時限看，所有優(yōu)先審評品種所用審評時限明顯少于相同序列標(biāo)準(zhǔn)審評，基本上自納入優(yōu)先審評通道起2個月內(nèi)能夠完成技術(shù)審評[5]。

       調(diào)查結(jié)果顯示，86%的申請人認(rèn)為優(yōu)先審評顯著縮短了藥品注冊上市時間，僅有14%的申請人認(rèn)為注冊上市時間并無改善。

       (2) 審評人員 審評人員匱乏，是導(dǎo)致注冊申請積壓的重要原因之一。目前，藥品審評中心已通過改革用人機(jī)制，加大人員招聘規(guī)模，多途徑擴(kuò)增人力，從數(shù)量方面保障了審評工作的開展，但是藥審中心沒有獨(dú)立的優(yōu)先審評人員隊伍和審評資源。

       2016年12月6日，藥審中心發(fā)布《藥品審評項(xiàng)目管理辦法(征求意見稿)》，建立項(xiàng)目管理人制度，協(xié)調(diào)各崗位第一時間辦理優(yōu)先審評項(xiàng)目，按照注冊申請轉(zhuǎn)入藥審中心的時間順序優(yōu)先配置資源進(jìn)行審評。但是隨著優(yōu)先審評品種數(shù)量的增多，審評通道仍有可能會出現(xiàn)堵塞情況。

       調(diào)查結(jié)果顯示，46.67%的調(diào)查對象認(rèn)為優(yōu)先審評通道會面臨積壓問題。另外調(diào)查顯示有62.5%的調(diào)查對象認(rèn)為建立優(yōu)先審評藥物獨(dú)立審評團(tuán)隊非常有必要。見圖4。

       圖4 審評通道積壓可能性

       4.完善我國藥品優(yōu)先審評制度的建議

       4.1 法規(guī)完善 建議加強(qiáng)優(yōu)先審評配套的法規(guī)、細(xì)則和指南體系建設(shè)。具體而言，2016年藥品審評中心出臺規(guī)范性文件《“首仿”品種實(shí)行優(yōu)先審評評定的基本原則》(征求意見稿)，將部分符合條件的首仿藥納入優(yōu)先審評，但是在后續(xù)出臺的文件中并沒有提及此類內(nèi)容，應(yīng)當(dāng)明確政策依據(jù)以及完善配套措施。與之類似，2016年藥品審評中心出臺《實(shí)施優(yōu)先審評如何確定申請人的原則》，發(fā)文至今也還停留在征求意見階段,應(yīng)及時出臺最終文件并加以實(shí)施。此外，針對在公共健康受到重大威脅情況下,對取得實(shí)施強(qiáng)制許可的藥品注冊申請，予以優(yōu)先審評審批的具體程序及工作要求，國家衛(wèi)生管理部門應(yīng)會同有關(guān)部門盡快出臺具體規(guī)定。

       4.2 藥品類型與標(biāo)準(zhǔn) 隨著藥品注冊積壓問題的不斷解決，建議從臨床需求和臨床價值的角度對優(yōu)先審評模式適用范圍分類標(biāo)準(zhǔn)重新梳理。一些特定時期的納入優(yōu)先審評的類型，在完成歷史使命后，再予以調(diào)整。如在仿制藥質(zhì)量一致性評價中，需改變已批準(zhǔn)工藝重新申報的補(bǔ)充申請：列入《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》的自查核查項(xiàng)目，申請人主動撤回并改為按與原研藥質(zhì)量和療效一致的標(biāo)準(zhǔn)完善后重新申報的仿制藥注冊申請等藥品類別。應(yīng)當(dāng)加快臨床有需要品種上市，將需要優(yōu)先的品種保留在優(yōu)先審評通道中。并且，對于需要優(yōu)先的品種類別，應(yīng)進(jìn)一步做出細(xì)化和解釋說明。如老年人特有和多發(fā)疾病的藥品也需要出臺官方的文件說明，明確標(biāo)準(zhǔn)和范圍，將不符合要求的申請，排除在通道之外。

       4.3 審評程序 建議在審評程序中增加申訴程序、救濟(jì)程序?yàn)楸ＷC審評結(jié)果的公正性，應(yīng)在企業(yè)品種被駁回之后增加申訴、救濟(jì)程序，給予企業(yè)更多話語權(quán)的同時讓企業(yè)了解品種不能優(yōu)先審評的理由，提高企業(yè)下一次申請優(yōu)先審評的成功幾率。其次完善優(yōu)先審評溝通程序，一方面應(yīng)建立全流程溝通機(jī)制，在藥品優(yōu)先審評申請獲得批準(zhǔn)后，即由藥品審評機(jī)構(gòu)制定與申請者完整的溝通計劃及后續(xù)會議安排，列入計劃的可直接按時間節(jié)點(diǎn)溝通，無需再申請審批。另一方面修訂完善《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法》，明確以問題為導(dǎo)向，規(guī)定常規(guī)節(jié)點(diǎn)交流內(nèi)容、申請和駁回事項(xiàng)、豐富溝通形式，使溝通雙方都事前有準(zhǔn)備地進(jìn)行溝通。

       4.4 審評資源 審評人員匱乏，是導(dǎo)致注冊申請積壓的重要原因之一。隨著藥審中心人員規(guī)模的擴(kuò)大，在做好制度頂層設(shè)計的同時應(yīng)配備充足的人力整體推進(jìn)落實(shí)并不斷完善提高各項(xiàng)工作制度。建議在擴(kuò)大審評人才隊伍的同時，加強(qiáng)對審評人才的培訓(xùn)與建設(shè)。同時對優(yōu)先審評分配單獨(dú)的審評專家團(tuán)隊，才能保障優(yōu)先審評通道的暢通。在設(shè)立不同藥品類別不同優(yōu)先級別的基礎(chǔ)上，對于更加復(fù)雜及風(fēng)險更大的藥品審評，分配更加有資歷的專家專家進(jìn)行審評，例如有條件審評以及突發(fā)事件藥品的審評。

       參考文獻(xiàn)：

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       [2] 國家藥品監(jiān)督管理局．總局關(guān)于調(diào)整藥品注冊受理工作 的公告[EB/OL]．[2017-11-14]．http://www．sdfda．gov．cn/art/2017/11/14/art_6088_183424．html．

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       [5] 高 磊, 邸云瑞, 黃清竹．我國藥品注冊優(yōu)先審評制度的 進(jìn)展與相關(guān)考量[J]．中國新藥雜志, 2017, 26(22): 2656- 2663．

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