新聞事件
本周著名博主和作家Heather Armstrong發(fā)表了一本回顧自己嚴重抑郁治療歷程的新書， 名為The Valedictorian of Being Dead: The True Story of Dying Ten Times to Live大概翻譯成“十死換一生”。作者受抑郁困擾多年，但曾有一年半時間癥狀尤其嚴重、所有已知藥物均無效，令她每天處于自殺邊緣。后來她參加了一個新療法試驗，這個試驗用高劑量老藥異丙酚令大腦短時間（15分鐘）處于接近死亡的休克狀態(tài)。經(jīng)過10次這樣治療后她再也沒有產(chǎn)生過自殺念頭，參與這個試驗的10位患者中有6位Hamilton分值至少改善50%，其中5位跟蹤三個月無抑郁癥狀。試驗負責人說這個療法可能是一種新療法的開始。
藥源解析
當然這個試驗只是一個沒有對照的探索性試驗，雖然作者和其它幾位患者暫時擺脫了重癥抑郁的折磨，但療效來自這個療法還是安慰劑有待進一步研究。這個試驗使用芬太 尼控制該療法帶來的嚴重頭疼，也可能對結果有影響。一個小插曲是盡管Armstrong說這個療法類似死亡十次，但試驗負責人稱這個療法耐受性良好因為沒有嚴重不良反應。這從一個側(cè)面說明旁觀者對患者痛苦的理解有偏差，同樣很多人也低估抑郁本身的嚴重性。使用方便性不應該成為重癥抑郁治療的障礙，因為這是一個致死率很高的嚴重疾病。這個所謂重啟大腦的思路并非首創(chuàng)，30年代就開始在臨床使用的電擊療法與此類似。事實上這個試驗與同時進行的20位電擊療法患者效果類似。
但這個試驗確實為抑郁這樣傳統(tǒng)上算作慢性病的治療提供了一個新思路。制藥業(yè)的慣性思維認為慢性病需要長期服用藥物、藥物要24/7調(diào)控靶點蛋白活性，但最近兩個上市的新機理抗抑郁藥物都與這個理解相悖。氯 胺酮制劑Spravato雖然半衰期很短（十幾分鐘）但療效持續(xù)時間很長（數(shù)周），Sage的別孕烯醇酮制劑Zulresso也是半衰期很短，雖然需要滴注60小時但藥物代謝掉很長時間后仍然有效。這些觀察更符合重啟大腦假說，Sage的CEO說以前抗抑郁藥要長期服用是因為效果太平庸。如果能短時間有效重新設置大腦程序則不一定需要長期用藥。
這個療法使用的異丙酚是個可與阿司匹林媲美的超級簡單化合物，有趣的是這個化合物在高劑量可以與NMDA和GABA受體結合，而這兩個受體分別被認為是Spravato和Zulresso的分子靶點。很少有人會想到用異丙酚這樣的簡單藥物去跟蹤這兩個顛覆性抗抑郁新藥，更科學的辦法是艾爾健NMDA受體調(diào)控劑rapastinel那樣的結構改造和功能優(yōu)化，遺憾的是rapastinel在三個三期臨床同時失敗。異丙酚顯然是個多靶點藥物，難以想象這個藥物能高選擇性地與任何蛋白靶點結合。這樣的多靶點藥物很難通過理性設計得到，多數(shù)設計的多靶點藥物（如Tykerb、Bendamustine）都是融合兩個藥物的部分結構得到一個較大分子量藥物。
當然重啟大腦新藥開發(fā)操作起來并不容易。抑郁動物模型雖然本身就不可靠，但要發(fā)現(xiàn)短時間給藥后長期影響行為的藥物就更困難。PK/PD關系也不好建立，顯然藥物離開系統(tǒng)后的療效無法與藥物濃度關聯(lián)。抑郁患者只有癥狀，沒有血液或其它生物標記可以與癥狀關聯(lián)，也令藥物與療效關系更難以建立。較高的安慰劑效應也令療效滯后藥物的開發(fā)更加復雜。但是不破不立、傳統(tǒng)的研發(fā)思路已經(jīng)幾乎進入死胡同，如果這是治療抑郁的最有效路徑制藥界需要對研發(fā)策略做出適當調(diào)整。
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