風(fēng)從彼岸來-解析2018財(cái)年FDA CBER主任報(bào)告，生物制品審評監(jiān)管風(fēng)向標(biāo)

CBER主任Peter Marks博士

       FDA負(fù)責(zé)藥品審評監(jiān)管的機(jī)構(gòu)是CDER和CBER，這兩個(gè)中心掌握藥品監(jiān)管的重要實(shí)權(quán)，其日常作出的決策關(guān)乎企業(yè)及其產(chǎn)品的命運(yùn)。CDER負(fù)責(zé)審評和監(jiān)管化學(xué)類處方藥、非處方藥以及大分子抗體類藥物以及一些作為藥物管理的產(chǎn)品； CBER負(fù)責(zé)審評和監(jiān)管生物制品和相關(guān)產(chǎn)品（包括血液、**、變應(yīng)原、組織和細(xì)胞、以及基因治療）；

       近幾年，生物制藥領(lǐng)域不斷發(fā)生重大突破，最新的基因療法、再生醫(yī)學(xué)療法的評價(jià)都集中在CBER監(jiān)管的范疇，CBER的重要性越來越大。

       下面我們一起來看一下2018財(cái)年CBER的主任報(bào)告：

       2018財(cái)年是CBER富有成效和令人興奮的一年，在支持21世紀(jì)醫(yī)學(xué)的前景，推動(dòng)科學(xué)技術(shù)發(fā)展，以及為公共衛(wèi)生服務(wù)方面作出了卓越的貢獻(xiàn)。

       2018財(cái)年的亮點(diǎn)之一是批準(zhǔn)了兩種基因療法:Luxturna和Yescarta。Luxturna是首個(gè)針對特定遺傳性疾病(遺傳性視網(wǎng)膜疾病)的直接給藥基因療法; Yescarta是一種基于細(xì)胞的基因療法，用于治療某些類型的成人大b細(xì)胞淋巴瘤。我們還批準(zhǔn)了HEPLISAV-B, 一種乙型肝炎**，用于預(yù)防18至70歲成人中所有已知亞型乙型肝炎病毒引起的感染；Shingrix, 預(yù)防50歲以上成年人帶狀皰疹的**；Fluarix Quadrivalent,用于6個(gè)月大的兒童預(yù)防流感。此外，CBER/FDA向國防部授予緊急使用授權(quán)，允許在沒有血漿或血漿不實(shí)用的情況下使用凍干血漿治療軍事戰(zhàn)斗中受傷的美國軍人的出血或凝血病。

       FDA在控制寨卡病毒方面的持續(xù)貢獻(xiàn)包括CBER批準(zhǔn)了cobas寨卡病毒檢測和Procleix寨卡病毒檢測(核酸檢測)，這是首個(gè)直接檢測個(gè)人獻(xiàn)血者血漿中寨卡病毒RNA的獻(xiàn)血者篩查測試。

       下面的報(bào)告強(qiáng)調(diào)了CBER的這些成就和其他一些成就，這些成就反映了我們對新的和正在進(jìn)行的科學(xué)和監(jiān)管挑戰(zhàn)的反應(yīng)，比如先進(jìn)療法、新發(fā)傳染病和血液供應(yīng)的威脅。它還反映了我們?nèi)绾沃?jǐn)慎地關(guān)注我們自己的研究和利益相關(guān)者的拓展，以便他們支持我們應(yīng)對這些挑戰(zhàn)的努力。為了突出今年利益相關(guān)者拓展的一個(gè)方面，我們啟動(dòng)了互動(dòng)計(jì)劃(CBER初始目標(biāo)是為CBER產(chǎn)品提供監(jiān)管建議)。這些會(huì)議使發(fā)起人能夠在新藥臨床申請前會(huì)議之前研發(fā)的早期階段同當(dāng)局取得初步非正式協(xié)商。

       我們今年的成功還包括達(dá)到或超過處方藥申請者付費(fèi)法案VI和醫(yī)療器械使用者收費(fèi)修正案的預(yù)期，詳情如下。CBER還代表《21世紀(jì)治療法案》發(fā)起或完成了相關(guān)工作，包括患者在監(jiān)管決策方面的經(jīng)驗(yàn)、向研究機(jī)構(gòu)提供資助、起草再生醫(yī)學(xué)指南，以及為抗菌和抗真菌藥物開發(fā)提供指導(dǎo)。

       CBER很高興提供這份報(bào)告，它表明該中心將繼續(xù)致力于我們的愿景和使命，以迎接在國家和全球范圍內(nèi)改善公共衛(wèi)生的挑戰(zhàn)。

       （一）促進(jìn)獲得安全有效的產(chǎn)品

       2018年，CBER通過在新產(chǎn)品的科學(xué)和監(jiān)管概述方面實(shí)現(xiàn)或超過預(yù)期，促進(jìn)了公共衛(wèi)生的發(fā)展。這些成就包括:

       處方藥申請者付費(fèi)法案VI (PDUFA)

       2018財(cái)年收到的生物許可申請包括四份標(biāo)準(zhǔn)級(jí)申請(非優(yōu)先級(jí))和一份優(yōu)先級(jí)申請，這些申請正在審查中，并在2018財(cái)年結(jié)束時(shí)的審查時(shí)間目標(biāo)之內(nèi)。

       截至2018年9月，CBER在2017財(cái)年收到的所有11份BLA PDUFA申請，在目標(biāo)時(shí)間內(nèi)采取了行動(dòng)。在六份標(biāo)準(zhǔn)級(jí)申請中，四份獲批準(zhǔn)，一份完全回應(yīng)，另一份撤回;在五份優(yōu)先級(jí)申請中，三份獲批準(zhǔn)，一份處于完全回應(yīng)狀態(tài)，另一份已撤回。

       醫(yī)療器械使用者付費(fèi)案修訂(MDUFA)

       截止2018年6月30日，CBER對2018財(cái)年提交的510(k)申請?jiān)贔DA的90天時(shí)限內(nèi)，作出了的批復(fù)決定，超過了2018財(cái)年95%的批準(zhǔn)目標(biāo)。

       截至2018年6月30日，CBER對在該時(shí)限內(nèi)收到的所有提交材料發(fā)布了MDUFA決定，超過了實(shí)時(shí)醫(yī)療器械上市前補(bǔ)充和修正"90天時(shí)限內(nèi)"審批95%的2018財(cái)年目標(biāo)。

       CBER在此期限內(nèi)對的提交材料發(fā)布了MDUFA決定，超過了醫(yī)療器械上市前補(bǔ)充和修正"180天時(shí)限內(nèi)"審批95%的2018財(cái)年目標(biāo)。

       21世紀(jì)治療法案投資

       CBER根據(jù)《21世紀(jì)治療法案》要求，完成了創(chuàng)新基金的協(xié)調(diào)工作，并在2018財(cái)年結(jié)束前投入了1400萬美元的資源。作為我們致力于實(shí)現(xiàn)《21世紀(jì)治療法》目標(biāo)的一部分，CBER向5個(gè)機(jī)構(gòu)提供了近300萬美元的贈(zèng)款，用于支持旨在開發(fā)更具創(chuàng)新性、一致性和可靠性的生物產(chǎn)品制造的研究。

       與國外監(jiān)管機(jī)構(gòu)簽訂的互認(rèn)協(xié)議(MRA)

       CBER評估了14個(gè)國家的監(jiān)管機(jī)構(gòu)，確保他們對該中心監(jiān)管的醫(yī)療產(chǎn)品的檢驗(yàn)?zāi)軌虬凑誐RA的要求得到FDA的認(rèn)可。CBER繼續(xù)評估剩余歐盟成員國能否履行2018年12月和2019年7月的承諾。

       軍事人員使用凍干血漿產(chǎn)品的緊急使用授權(quán)(EUA)

       CBER /FDA向美國國防部(DoD)授予緊急使用授權(quán)(EUA)，使其能夠緊急使用由French FDP生產(chǎn)的病原體減少、白細(xì)胞減少的凍干血漿。該產(chǎn)品用于當(dāng)血漿不可用或不實(shí)用時(shí)，治療在軍事戰(zhàn)斗中受傷的美國軍人的出血或凝血病。EUA的批準(zhǔn)表明了FDA對2018財(cái)年啟動(dòng)的聯(lián)合項(xiàng)目的承諾，該項(xiàng)目旨在進(jìn)一步加強(qiáng)FDA對國防部的支持，以確保有效開發(fā)治療受傷軍人的醫(yī)療產(chǎn)品，首先關(guān)注CBER監(jiān)管的產(chǎn)品。

       （二）主要的創(chuàng)新藥，復(fù)雜生物制品的批準(zhǔn)

       2018財(cái)年是批準(zhǔn)新型生物制品，尤其是細(xì)胞和基因療法的豐收年。CBER還批準(zhǔn)了新**，并繼續(xù)批準(zhǔn)新出現(xiàn)感染的血液篩查裝置。這些產(chǎn)品的引進(jìn)反映了CBER科學(xué)家的承諾，即支持使用先進(jìn)和新型技術(shù)制造的產(chǎn)品的開發(fā)。

       **研究和審查辦公室

       Fluarix Quad Competitive（流感病毒**），用于預(yù)防6個(gè)月及以上人群中由A型和B型流感病毒引起的流感疾病。（2018年1月11日）

       Heplisav-B（乙型肝炎**[重組]，伴佐劑），用于預(yù)防18至70歲成人中所有已知的乙型肝炎病毒亞型引起的感染。（2017年11月9日）

       Shingrix（重組帶狀皰疹**，伴佐劑），用于預(yù)防50歲及50歲以上成人的帶狀皰疹。（2017年10月20日）

       組織和先進(jìn)療法辦公室

       Recell自體細(xì)胞收集裝置，用于治療18歲及以上患者的急性熱燒傷創(chuàng)面。(2018年9月20日,)

       JIVI (抗血友病因子[重組]，聚乙二醇化-AUCL，用于以前治療過的成人和青少年(12歲及以上)的血友病A(先天性因子VIII缺乏癥):1)按需治療和控制出血發(fā)作;2)出血的圍手術(shù)期處理;3)常規(guī)預(yù)防，減少出血發(fā)生的頻率。(2018年8月29日)

       Panzyga（靜脈注射免疫球蛋白，人-干擾素），用于治療2歲及以上患者的原發(fā)性體液免疫缺乏癥（PI），以及治療慢性免疫性血小板減少癥。（2018年8月2日）

       Hematopoietic Progenitor Cells, Cord (HPC-C)，用于無親緣關(guān)系的供體造血祖細(xì)胞移植程序，并結(jié)合適當(dāng)?shù)脑煅兔庖咧亟?zhǔn)備方案，用于遺傳性、獲得性或因骨髓清除治療而影響造血系統(tǒng)的疾病患者。(2018年6月21日)

       ANDEXXA(凝血因子Xa(重組)-zhzo)，適用于利伐沙班和阿哌沙班治療的患者，由于出血危及生命或無法控制而需要逆轉(zhuǎn)抗凝。(2018年5月3日,)

       Plasma Cryoprecipitate（用于進(jìn)一步制造）（2018年5月3日）

       FIBRIN SEALANT（人用），當(dāng)通過標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)技術(shù)（如縫合、結(jié)扎和燒灼）控制出血無效或不切實(shí)際時(shí)，作為成人手術(shù)中輕微至中度出血的止血輔助物。（2018年2月5日）

       Luxturna（Voretigene Neparvovec），一種腺相關(guān)病毒（AAV）載體基因療法，用于治療確診的雙等位基因RPE65介導(dǎo)的遺傳性視網(wǎng)膜疾?。↖RD）導(dǎo)致的視力下降患者。這項(xiàng)批準(zhǔn)用于CBER批準(zhǔn)的第三種基因療法和第一種針對特定遺傳疾病的直接基因療法。（2017年12月19日）

       Yescarta（axichabtagene ciloleucel），一種基于細(xì)胞的基因療法，用于治療成人大B細(xì)胞淋巴瘤患者，這些大B細(xì)胞淋巴瘤對至少兩種其他治療沒有反應(yīng)或在至少兩種其他治療后復(fù)發(fā)。這是FDA批準(zhǔn)的第二種基因療法，也是第一種針對某些類型的非霍奇金淋巴瘤的基因療法。（2017年10月18日）

       血液研究和審查辦公室

       Imugen Babesia microti Arrayed Fluorescent Immunoassay陣列熒光免疫分析法(AFIA)是第一個(gè)用于檢測人血漿樣本中巴貝西蟲抗體(B. microti)的供體篩選試驗(yàn)，以及用于檢測人全血樣本中B. microti DNA的巴貝西蟲抗體核酸試驗(yàn)(NAT)。巴貝西蟲病寄生蟲是通過蜱蟲叮咬和從受感染的供體輸血或輸血成分傳播的。由于這些測試可以防止通過輸血傳播巴貝西蟲感染，因此它們被授予優(yōu)先審查地位。(2018年3月6日)

       Cobas Zika Test(核酸測試)，首個(gè)直接檢測個(gè)體獻(xiàn)血者血漿中寨卡病毒RNA的獻(xiàn)血者篩查測試，包括全血獻(xiàn)血者、輸血用血液成分以及其他活體獻(xiàn)血者，以防止病毒傳播。(2017年10月5日)

       Albuminex (人用 )5%和25%，適用于成人和兒童，用于低血容量、腹水、低白蛋白血癥，包括燒傷、急性腎病、急性呼吸窘迫綜合征和心肺搭橋。

       （三）推進(jìn)產(chǎn)品開發(fā)，確保產(chǎn)品安全

       CBER不僅促進(jìn)了新醫(yī)療產(chǎn)品的開發(fā)和可用性;通過研討會(huì)、會(huì)議和討論會(huì)，它還分享和尋求有關(guān)疾病和治療的重要新知識(shí)，并努力確保已上市產(chǎn)品的安全性。

       生物制品評價(jià)研究中心

       2018年生物制品評價(jià)與研究中心關(guān)于生物制品監(jiān)管的科學(xué)專題研討會(huì)，強(qiáng)調(diào)CBER研究，展示科學(xué)研究如何為監(jiān)管決策提供信息，并為FDA內(nèi)部和外部組織發(fā)展合作提供了一個(gè)論壇。(2018年6月25日至26日)

       **研究和審查辦公室

       用于預(yù)防、治療或治愈人類疾病的活微生物產(chǎn)品的科學(xué)與監(jiān)管"(2018年9月17日)

       -與美國國家過敏和傳染病研究所合作舉辦的公共研討會(huì)，與科學(xué)社團(tuán)交流有關(guān)臨床、生產(chǎn)和監(jiān)管方面的信息，這些信息與基于活菌的產(chǎn)品有關(guān)，用于預(yù)防、治療或治愈人類疾病。

       **及相關(guān)生物制品咨詢委員會(huì)(VRBPAC)會(huì)議

       -探討B(tài)組鏈球菌**在妊娠期保護(hù)新生兒的有效性(2018年5月1日)

       -選擇流感病毒株納入2018/2019流感**(2018年3月1日)

       世界衛(wèi)生組織北半球流感**組成磋商會(huì)議(2018年2月19日至21日，瑞士日內(nèi)瓦)。

       參與世衛(wèi)組織**安全全球咨詢委員會(huì)(GACVS)。該委員會(huì)就全球或區(qū)域關(guān)注的**安全問題向世衛(wèi)組織提供獨(dú)立、權(quán)威和科學(xué)的建議，這些問題有可能影響國家短期或長期免疫規(guī)劃。(2018年6月)

       于2017年10月1日至2018年8月31日，參與跨部門協(xié)作流感(Flu)風(fēng)險(xiǎn)管理會(huì)議(FRMM) 10次會(huì)議討論:

       -季節(jié)性流感監(jiān)察

       -流感**儲(chǔ)備計(jì)劃

       - H7N9流感病毒監(jiān)測

       -產(chǎn)生候選**病毒

       -季節(jié)性流感**和大流行性流感**的試劑

       -流感**成效研究

       -季節(jié)性流感**改善計(jì)劃(SIVI)的進(jìn)展。該計(jì)劃是一個(gè)跨部門合作項(xiàng)目，目的是在循環(huán)病毒株發(fā)生變異的情況下保持流感**的有效性。

       組織和先進(jìn)療法辦公室

       NIST-FDA基因組編輯研討會(huì)，討論基因組編輯的測量和標(biāo)準(zhǔn)需求，尤其是治療產(chǎn)品。其目標(biāo)是澄清監(jiān)管需求和挑戰(zhàn)，并告知最近成立的NIST基因組編輯聯(lián)盟在基因組編輯安全和報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)化方面所做的努力。（2018年4月23-24日）

       與日本教育文化、體育、科學(xué)和技術(shù)部合作召開了第21屆美日細(xì)胞和基因治療會(huì)議，"神經(jīng)退行性疾?。荷飳W(xué)、細(xì)胞和基因療法"。會(huì)議的目標(biāo)是就生物醫(yī)學(xué)研究的前沿和不同領(lǐng)域交換意見，并加強(qiáng)美國和日本科學(xué)家之間的合作機(jī)會(huì)。CBER闡明了美國對細(xì)胞和基因療法臨床發(fā)展的監(jiān)管方法。（2018年3月1日）

       NIST-FDA流式細(xì)胞術(shù)研討會(huì)：建立流式細(xì)胞術(shù)中的測量保證，重點(diǎn)確定臨床和制造環(huán)境中的問題，探索標(biāo)準(zhǔn)制定中的潛在解決方案和需求。（2017年10月25日）

       "21世紀(jì)免疫球蛋白效力"公開研討會(huì)，討論行業(yè)在滿足美國免疫球蛋白(IG)產(chǎn)品效力要求方面面臨的新挑戰(zhàn)，并確定應(yīng)對這些挑戰(zhàn)的措施。研討會(huì)包括來自學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、行業(yè)和政府機(jī)構(gòu)的專家的演講和小組討論。(2017年11月8 - 9日)

       血液研究和審查辦公室

       召集血液制品咨詢委員會(huì)(BPAC)討論降低輸血傳播寨卡病毒風(fēng)險(xiǎn)的策略。作為器械分類專家小組，BPAC還討論了人類白細(xì)胞抗原、人類血小板抗原和人類中性粒細(xì)胞抗原設(shè)備的設(shè)備分類。(2017年11月30日- 12月1日)

       召開BPAC會(huì)議，討論控制血小板細(xì)菌污染風(fēng)險(xiǎn)的可用策略，包括使用基于培養(yǎng)的設(shè)備進(jìn)行細(xì)菌檢測、快速細(xì)菌檢測設(shè)備以及實(shí)現(xiàn)病原體減少技術(shù)。作為器械專家小組，BPAC還討論了將用于診斷人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的體外診斷設(shè)備從III類重新分類為II類。(2018年7月18日至19日)。

       生物統(tǒng)計(jì)學(xué)和流行病學(xué)辦公室

       哨兵行動(dòng)

       生物有效性和安全性(BEST)行動(dòng)

       在哨兵行動(dòng)范圍內(nèi)擴(kuò)大CBER項(xiàng)目，幫助建立一個(gè)國家項(xiàng)目，用于實(shí)時(shí)檢測罕見的不良事件，并對生物產(chǎn)品進(jìn)行安全評估。BEST為CBER提供了從超過2000萬患者中獲取電子健康記錄(ERH)的途徑，用于血液、先進(jìn)療法和**的快速安全和有效性研究。

       對血液成分進(jìn)行查詢研究（超過200個(gè)簡單、18個(gè)中等、15個(gè)復(fù)雜），以確定輸血和不良事件（AEs），如輸血相關(guān)的急性肺損傷

       使用新的自然語言處理(NLP)方法識(shí)別輸血相關(guān)循環(huán)過載(TACO)和輸血后膿毒癥病例;使用ERH記錄評審驗(yàn)證案例。

       演示使用NLP自動(dòng)向FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FAERS)報(bào)告不良事件。

       生物制劑有效性和安全性(BEST)哨兵行動(dòng)日

       與業(yè)界召開會(huì)議，討論CBER的要求和需要，以建立額外的能力:1)生物制劑上市后，接近實(shí)時(shí)的安全和有效性監(jiān)測;2)獲取以臨床患者為中心的大量數(shù)據(jù)來源，特別是未識(shí)別的電子健康記錄;3)采用先進(jìn)的查詢工具、機(jī)器學(xué)習(xí)、人工智能和自然語言處理等創(chuàng)新方法進(jìn)行監(jiān)控。合同于2018財(cái)年晚些時(shí)候授予。(2018年2月12日)

       輸血-傳播感染監(jiān)測系統(tǒng)(TTIMS)

       TTIMS是一個(gè)血液監(jiān)測系統(tǒng)，用于評估大于60%的美國血液供應(yīng)中HIV、乙肝和丙肝的風(fēng)險(xiǎn)。

       分析捐獻(xiàn)者前30個(gè)月的檢測數(shù)據(jù);進(jìn)行艾滋病毒近因檢測(經(jīng)過一段時(shí)間后，可測量的抗體或遺傳物質(zhì)的感染機(jī)體產(chǎn)生)和捐贈(zèng)者風(fēng)險(xiǎn)問卷。

       通過中期分析確定，自TTIMS開始以來，艾滋病毒患病率或風(fēng)險(xiǎn)沒有明顯增加。

       醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)合作中心

       該產(chǎn)品安全和有效性監(jiān)測合作項(xiàng)目為美國約5800萬老年人提供了獲取醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)的途徑，其中大部分是老年人。

       完成了一項(xiàng)針對1300多萬65歲及以上人群的研究，該研究表明，在2017-18年期間，細(xì)胞培養(yǎng)和高劑量流感**在預(yù)防住院和急診室就診方面略優(yōu)于蛋源性四價(jià)流感**。

       -細(xì)胞培養(yǎng)**的有效率提高10.7%;高劑量**的有效率提高8.4%

       完成了對年度流感**和Guillain-Barre綜合征的快速監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)在2017-18流感季節(jié)沒有增加的風(fēng)險(xiǎn)。

       疾病控制和預(yù)防中心與**安全數(shù)據(jù)鏈(VSD)合作

       VSD是美國疾病控制與預(yù)防中心免疫安全辦公室和8個(gè)衛(wèi)生保健組織之間的一個(gè)合作項(xiàng)目，監(jiān)測**安全，并研究美國1000萬人接種**后發(fā)生的罕見和嚴(yán)重不良反應(yīng)。

       病人輸入計(jì)劃科學(xué)(SPI)

       SPI包括系統(tǒng)地獲取、分析和使用信息的方法和途徑，這些信息可以獲取患者的經(jīng)驗(yàn)、觀點(diǎn)、需求和優(yōu)先級(jí)，以支持醫(yī)療產(chǎn)品的開發(fā)和評估。

       生物統(tǒng)計(jì)和流行病學(xué)辦公室擴(kuò)大了對FDA努力的支持，通過患者輸入計(jì)劃科學(xué)，將患者對治療偏好和結(jié)果的輸入整合到醫(yī)療產(chǎn)品開發(fā)和監(jiān)管決策中。

       完成識(shí)別和鑒定血友病患者隊(duì)列哨兵行動(dòng)研究評估的可行性;使用手機(jī)APP調(diào)查血友病患者。

       針對以下疾病領(lǐng)域的潛在CBER產(chǎn)品開展了三項(xiàng)患者偏好研究:骨關(guān)節(jié)炎、鐮狀細(xì)胞病和脆性糖尿病。這些研究將提供重要的見解，以了解患者的觀點(diǎn)和使用患者偏好信息(PPI)的監(jiān)管決策。PPI可以回答以下問題:哪些好處和風(fēng)險(xiǎn)對患者最重要，以及哪些好處和風(fēng)險(xiǎn)的權(quán)衡是他們可以接受的。這些努力支持《21世紀(jì)治療法案》下以病人為重點(diǎn)的藥物開發(fā)要求，以及《PDUFA VI》下的類似承諾。

       -根據(jù)《21世紀(jì)治療法案》和《PDUFA VI》，贊助或代表CBER參加多個(gè)中心間行動(dòng)和公開研討會(huì)，旨在制定指南文件，將患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)納入提交給FDA的文件中，以便為監(jiān)管決策提供依據(jù)。

       -研討會(huì):"推廣使用病人的偏好資料作為醫(yī)療產(chǎn)品評估的科學(xué)依據(jù)"

       -草案指南及研討會(huì):"以病人為中心的藥物研發(fā):收集全面及具代表性的意見"

       -在多個(gè)國家和國際會(huì)議上介紹如何將病患納入監(jiān)管決策。

       生物統(tǒng)計(jì)學(xué)

       與CDER合作組織FDA公共研討會(huì)"促進(jìn)臨床試驗(yàn)中復(fù)雜創(chuàng)新設(shè)計(jì)的使用"。這個(gè)研討會(huì)討論了復(fù)雜的適應(yīng)性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、貝葉斯和其他創(chuàng)新的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以及驗(yàn)證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)和規(guī)劃的臨床試驗(yàn)?zāi)M。(2018年3月20日)

       與FDA的 CDER合作，支持在杜克大學(xué)Duke-Robert J. Margolis, MD健康政策中心舉辦的一個(gè)公共研討會(huì)，"在罕見病環(huán)境中利用創(chuàng)新的統(tǒng)計(jì)方法和試驗(yàn)設(shè)計(jì)"。與會(huì)者討論了罕見病產(chǎn)品開發(fā)的創(chuàng)新統(tǒng)計(jì)方法，如使用早期階段試驗(yàn)的先前數(shù)據(jù)來指導(dǎo)Ⅲ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和使用患者注冊表。(2018年3月19日)

       與CDER合作，啟動(dòng)了一個(gè)試點(diǎn)項(xiàng)目，審查復(fù)雜和創(chuàng)新的試驗(yàn)設(shè)計(jì)(CID)提案，履行PDUFA VI承諾。

       （四）CBER發(fā)布的行業(yè)指南

       血液研究和審查辦公室

       -在獲得許可的丙型肝炎病毒抗體供體篩選試驗(yàn)中對產(chǎn)生反應(yīng)的供體進(jìn)行進(jìn)一步檢測(2018年9月)（建議根據(jù)21 CFR 610.40(e)的要求，對經(jīng)許可的丙型肝炎病毒抗體(抗hcv)供體篩選試驗(yàn)產(chǎn)生反應(yīng)的供體進(jìn)行進(jìn)一步檢測。它就如何報(bào)告這些建議的執(zhí)行情況向血液機(jī)構(gòu)提供指導(dǎo)。）

       -由于人類嗜T淋巴細(xì)胞病毒I型和II型（抗-HTLV-I/II）抗體的反應(yīng)性試驗(yàn)結(jié)果延遲對獻(xiàn)血者重新鑒定的建議（2018年9月）。（根據(jù)先前抗HTLV-I/II的反應(yīng)性試驗(yàn)結(jié)果是假陽性的情況，向血液機(jī)構(gòu)提供延遲獻(xiàn)血者可接受的再鑒定方法的建議）

       -降低血液和血液成分傳播寨卡病毒風(fēng)險(xiǎn)的建議-修訂(2018年7月)（建議血站對在美國及其地區(qū)收集的所有獻(xiàn)血者進(jìn)行檢測，使用個(gè)人(ID) NAT或MP NAT進(jìn)行ZIKV核酸檢測(NAT)。該指南允許通用MP NAT，除非在地區(qū)收集區(qū)域內(nèi)，根據(jù)某些條件，蚊子傳播的寨卡病毒傳輸風(fēng)險(xiǎn)增加，然后觸發(fā)轉(zhuǎn)換為ID NAT。本指南取代2016年8月的同名指南文件。）

       -降低輸血傳播巴貝斯蟲病風(fēng)險(xiǎn)的建議-草案（2018年7月）（為降低輸血傳播巴貝斯蟲?。═TB）的風(fēng)險(xiǎn)，對捐獻(xiàn)者篩選、捐獻(xiàn)檢測、捐獻(xiàn)者延期和產(chǎn)品管理的建議。本指南中包含的建議適用于血液和血液成分的采集，源血漿除外。）

       -使用血清學(xué)檢測降低血液和血液成分中克魯茲錐蟲感染的傳播風(fēng)險(xiǎn)(2017年12月)（為采血機(jī)構(gòu)提供關(guān)于使用血清學(xué)檢測來降低血液和血液成分中錐蟲病(恰加斯病)傳播風(fēng)險(xiǎn)的建議。這些建議適用于血液和血液成分的收集，用于輸血或用于制造產(chǎn)品，包括作為醫(yī)療設(shè)備的組成部分或用于制造醫(yī)療設(shè)備的捐贈(zèng)，但血漿源除外。）

       -《降低克雅氏病和變異性克雅氏病通過血液和血液制品傳播的可能風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防措施修訂》修正案--草案(2017年12月)（提供經(jīng)修訂的建議，以減低經(jīng)由血液及血液制品傳播變異克雅氏病(vCJD)的可能風(fēng)險(xiǎn)，方法如下:1)修訂及取消延遲對牛海綿狀腦病(BSE)接觸的地區(qū)風(fēng)險(xiǎn)的某些建議;2) 建議延遲對愛爾蘭1980年至今有輸血史的個(gè)人）

       -血站血液成分制造過程中病原體減少技術(shù)的實(shí)施:問答-草案(2017年12月)（提供用于收集或處理血液和血液成分的血液設(shè)施，并建議實(shí)施用于制造病原體減少血液成分的病原體減少裝置。）

       組織和先進(jìn)療法辦公室

       -人類基因治療產(chǎn)品給藥后的長期隨訪-草案（2018年7月）（關(guān)于基因治療產(chǎn)品給藥后遲發(fā)性不良事件數(shù)據(jù)收集的長期隨訪觀察研究設(shè)計(jì)的建議）

       -在產(chǎn)品生產(chǎn)和患者隨訪期間，對逆轉(zhuǎn)錄病毒載體為基礎(chǔ)的人類基因治療產(chǎn)品進(jìn)行復(fù)制逆轉(zhuǎn)錄病毒的測試-草案（2018年7月）（關(guān)于在生產(chǎn)逆轉(zhuǎn)錄病毒載體基因治療產(chǎn)品期間以及在對已接受逆轉(zhuǎn)錄病毒載體基因治療產(chǎn)品的患者進(jìn)行隨訪監(jiān)測期間檢測具有復(fù)制能力的逆轉(zhuǎn)錄病毒的建議。）

       -血友病的人類基因治療-草案（2018年7月）（關(guān)于凝血因子VIII（血友病A）和凝血因子IX（血友病B）活性測定的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和相關(guān)進(jìn)展的建議，包括如何解決因子VIII和凝血因子IX活性測定的差異。本指南還包括關(guān)于支持開發(fā)治療血友病的基因治療產(chǎn)品的臨床前考慮的建議。）

       -罕見病的人類基因治療-草案（2018年7月）（針對臨床開發(fā)計(jì)劃所有階段的制造、臨床前和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)問題，向利益相關(guān)者提出開發(fā)人類基因治療產(chǎn)品以治療成人和/或兒科患者的罕見疾病的建議。）

       -視網(wǎng)膜疾病的人類基因治療-草案（2018年7月）（為影響成人和兒科患者的視網(wǎng)膜疾病開發(fā)人類基因治療產(chǎn)品的利益相關(guān)者提供建議。）

       -人類基因治療研究性新藥應(yīng)用（INDS）的化學(xué)、制造和控制（CMC）信息-草案（2018年7月）（為人類基因治療研究性新藥應(yīng)用（IND）的發(fā)起人提供關(guān)于如何提供足夠的化學(xué)、制造和控制（CMC）信息以確保研究產(chǎn)品的安全性、特性、質(zhì)量、純度和強(qiáng)度（包括效力）的建議（21 CFR 312.23（a）（7）（i））。本指南適用于人類基因治療產(chǎn)品以及含有與藥物或裝置結(jié)合的人類基因治療的組合產(chǎn)品。）

       -根據(jù)21 CFR 1271.15（b）相同的外科手術(shù)例外：關(guān)于例外范圍的問答（2017年11月）（旨在提供FDA對21 CFR 1271.15（b）中相同外科手術(shù)例外的解釋。本指南以問答形式提供，包括自2001年組織規(guī)則定稿以來機(jī)構(gòu)收到的查詢。）

       -對人體細(xì)胞、組織以及基于細(xì)胞和組織的產(chǎn)品的監(jiān)管考慮:最小操作和同源使用(2017年11月; 2017年12月修訂)（旨在提高利益相關(guān)者對21 CFR 1271.3(f)中最小操作的定義和21 CFR 1271.3(c)中相應(yīng)使用的理解。它還將促進(jìn)利益相關(guān)者理解21 CFR 1271.10(a)(1)和(2)中的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)如何適用于他們的人類細(xì)胞、組織以及基于細(xì)胞和組織的產(chǎn)品。）

       -用于再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法的設(shè)備評估-草案(2017年11月)（闡述FDA打算如何簡化和簡化其對組合設(shè)備和細(xì)胞或組織產(chǎn)品的監(jiān)管要求的應(yīng)用;如果有任何預(yù)期用途或特定屬性，將導(dǎo)致與再生治療產(chǎn)品一起使用的設(shè)備被歸類為III類設(shè)備;在決定一個(gè)設(shè)備是否可以標(biāo)記為與特定的再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法(RMAT)或RMAT類一起使用時(shí)需要考慮的因素;當(dāng)一個(gè)設(shè)備僅限于一種特定類型細(xì)胞的特定預(yù)期用途時(shí)；以及應(yīng)用最簡單的方法來證明一個(gè)設(shè)備可用于多個(gè)細(xì)胞類型時(shí)。）

       -加快重癥再生醫(yī)學(xué)治療項(xiàng)目-草案(2017年11月)（關(guān)于加快再生醫(yī)學(xué)治療方法的開發(fā)和審查的建議，包括聯(lián)邦食品、藥物和化妝品法(FD&C法)第506(g)條中規(guī)定的建議，以及21世紀(jì)治療法案第3033條中增加的建議。）

       CBER與其它中心的合作（選取的例子）

       -藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的適應(yīng)性設(shè)計(jì)-草案(CDER/CBER, 2018年9月)（本文件為提交研究性新藥申請(INDs)、新藥申請(NDAs)、生物制劑許可申請(BLAs)或補(bǔ)充申請的發(fā)起者和申請人提供指導(dǎo)，指導(dǎo)他們?nèi)绾芜m當(dāng)使用臨床試驗(yàn)的適應(yīng)性設(shè)計(jì)，以證明藥物或生物制劑的有效性和安全性。）

       -血液惡性腫瘤和腫瘤疾病:在藥物開發(fā)的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中使用安慰劑和盲法的考慮-草案(CDER/CBER, 2018年8月)（為業(yè)界提供關(guān)于在治療血液惡性腫瘤和腫瘤疾病的藥物或生物制品開發(fā)項(xiàng)目的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中使用安慰劑和盲法的建議。）

       -骨關(guān)節(jié)炎:藥物研發(fā)的結(jié)構(gòu)終點(diǎn)-草案(CDER/CBER/CDRH, 2018年8月)（旨在幫助正在開發(fā)藥物、醫(yī)療器械或生物產(chǎn)品(醫(yī)療產(chǎn)品)的發(fā)起人治療骨關(guān)節(jié)炎的潛在病理生理學(xué)和結(jié)構(gòu)進(jìn)展。）

       -擴(kuò)展隊(duì)列:用于首次人體臨床試驗(yàn)，加快腫瘤藥物和生物制劑的開發(fā)-草案(CDER/CBER/OCE, 2018年8月)（通過多個(gè)擴(kuò)展隊(duì)列試驗(yàn)設(shè)計(jì)，為旨在有效加快包括生物制品在內(nèi)的癌癥藥物臨床開發(fā)的人類首次臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施提供建議。）

       -生物類似產(chǎn)品標(biāo)簽(CDER/CBER, 2018年7月)（協(xié)助申請人根據(jù)《公共衛(wèi)生服務(wù)法》(PHS Act)第351(k)條，為擬提交申請的生物類似產(chǎn)品制定標(biāo)簽草案(42U.S.C.262 (k))。本指南中關(guān)于處方藥標(biāo)簽的建議僅適用于處方信息(通常稱為說明書)，但第五節(jié)中關(guān)于FDA批準(zhǔn)的患者標(biāo)簽的某些建議除外）

       -抗菌和抗真菌藥物的有限人群路徑-草案（CDER/CBER，2018年6月）（根據(jù)21 CFR 506(h)(5)以及21世紀(jì)治療法案第3042部分，描述了證明有限人群抗菌和抗真菌藥物安全性和有效性的標(biāo)準(zhǔn)、工藝和其他一般考慮因素。旨在協(xié)助發(fā)起人開發(fā)某些新的抗菌和抗真菌藥物，在抗菌和抗真菌藥物有限的人群途徑下獲得批準(zhǔn)。）

       任務(wù)相關(guān)研究

       CBER的研究實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)造了新的知識(shí)，這對于實(shí)現(xiàn)我們的使命至關(guān)重要，即確保我們監(jiān)管的產(chǎn)品是安全、純凈、有效和有效的，新產(chǎn)品將向公眾提供。

       FDA血液供需模擬模型可以幫助國家做好應(yīng)急準(zhǔn)備

       -開發(fā)一種血液供應(yīng)模型，可預(yù)測系統(tǒng)在常規(guī)情況和緊急情況下可用的血液量。該模型旨在幫助公共衛(wèi)生官員有效地規(guī)劃策略，以便在緊急情況下減少采血工作，將血液供應(yīng)的任何中斷降至。

       誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的高復(fù)制率似乎是造成DNA斷裂的原因之一

       -研究表明，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)的高復(fù)制率與DNA鏈斷裂有關(guān)，表明這些細(xì)胞中存在潛在的DNA損傷源。

       FDA模型表明，丙型肝炎**可以減少注射吸毒者之間的病毒傳播

       -這表明，如果有一種有效的**可用，那么在吸毒者中使用這種**就有可能減少丙型肝炎病毒的傳播，并在這一人群中減少新的丙型肝炎感染，即使該病毒在接種**的人群中復(fù)制率較低。

       FDA對血紅蛋白類氧載體特性的比較可以指導(dǎo)安全有效的人工血液產(chǎn)品的開發(fā)

       -首次全面的對所有血紅蛋白(Hb)類氧載體(HBOCs) 進(jìn)行分子和化學(xué)比較，已在人體中測試。這一發(fā)現(xiàn)有助于解釋每種HBOC的個(gè)體安全性和有效性特征，使科學(xué)家能夠在多種生化特性中進(jìn)行選擇，從而支持設(shè)計(jì)安全有效的產(chǎn)品。

       在狒狒模型中母親接種只含有一種免疫刺激成分的百日咳**可以預(yù)防疾病

       -在一個(gè)狒狒模型中證明，在懷孕期間接種由百日咳類毒素組成的單一成分百日咳**足以保護(hù)新生狒狒免受百日咳疾病(百日咳)的侵襲。

       FDA改進(jìn)研究多潛能間充質(zhì)細(xì)胞形態(tài)學(xué)技術(shù)的研究

       -當(dāng)細(xì)胞制劑與特定的工程培養(yǎng)系統(tǒng)相互作用時(shí)，多潛能間充質(zhì)細(xì)胞(MSCs)的形態(tài)學(xué)(形狀和大小)發(fā)生了意想不到的變化。這一發(fā)現(xiàn)是朝著理解如何準(zhǔn)確解釋使用這種系統(tǒng)的研究邁出的一步，這種系統(tǒng)被稱為微流體平臺(tái)，這樣它們就可以支持開發(fā)基于多功能基質(zhì)細(xì)胞的安全有效的醫(yī)療產(chǎn)品

       FDA研究結(jié)果支持生物材料病毒安全性評估的高通量測序開發(fā)

       -CBER科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究表明，一種對病毒遺傳物質(zhì)進(jìn)行測序的高度敏感但復(fù)雜的新技術(shù)可以標(biāo)準(zhǔn)化，并用于包括**在內(nèi)的生物制品的快速篩選，以證明沒有污染。該研究的結(jié)果支持病毒試劑標(biāo)準(zhǔn)品的開發(fā)，可用于驗(yàn)證其高通量篩選程序的性能，以證明產(chǎn)品安全不受病毒污染。

       通用流感**候選產(chǎn)品在小鼠鼻腔注射時(shí)，可限度地減少病毒傳播

       -FDA的科學(xué)家證明了他們的通用流感候選**能夠減少流感病毒在小鼠中的傳播，即使這種**不能完全阻止病毒的感染。FDA的研究結(jié)果很重要，因?yàn)樗鼈儽砻鳎?*既可以幫助保護(hù)接受者，也可以減少傳播，即使病毒株出現(xiàn)包膜蛋白不同的情況下也是如此。

       瘧疾基因活性的發(fā)現(xiàn)可以作為監(jiān)測疾病傳播的改進(jìn)測試的基礎(chǔ)

       -美國FDA的科學(xué)家與約翰·霍普金斯瘧疾研究所合作，在蚊子中腸發(fā)育過程中發(fā)現(xiàn)了人類惡性瘧原蟲特定基因表達(dá)的變化。這些新發(fā)現(xiàn)的基因和抗原可能成為監(jiān)測瘧疾傳播地區(qū)疾病負(fù)擔(dān)改進(jìn)檢測的基礎(chǔ)。

       作者簡介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。

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