4月23日，葛蘭素史克（GSK）宣布已將此前試驗(yàn)失敗的心血管疾病藥物losmapimod的全球權(quán)利交給了Fulcrum Therapeutics公司，雙方已經(jīng)正式達(dá)成了獨(dú)家全球許可協(xié)議。Fulcrum計(jì)劃通過重新定位p38絲裂原活化的蛋白激酶抑制劑，將該藥作為面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥（FSHD）的治療方法。
作為交易的一部分，GSK將losmapimod的全球權(quán)利交給了Fulcrum，以及用于臨床測試的現(xiàn)有藥物材料，換來的是Fulcrum不超過10%的股權(quán)，并提供了一套未具體說明的里程碑付款和特許權(quán)使用費(fèi)。在完成交易后，F(xiàn)ulcrum計(jì)劃在2019年年中開始對該藥進(jìn)行用于治療FSHD的2b期臨床試驗(yàn)。之所以Fulcrum能夠直接進(jìn)入losmapimod開發(fā)進(jìn)展階段的臨床試驗(yàn)，也是因?yàn)镚SK使用該藥物在其他適應(yīng)癥中的數(shù)據(jù)表明其具有良好耐受性。
2015年末，用于急性冠脈綜合征的實(shí)驗(yàn)性藥物losmapimod在關(guān)鍵大型III期研究前期的評估結(jié)果顯示，該藥物并未達(dá)到臨床主要終點(diǎn)，對冠脈綜合癥無明顯治療改善作用。鑒于此，GSK考慮撤銷其III期后期臨床評估，并似乎直接將其丟棄。
losmapimod分子結(jié)構(gòu)（來自Medchemexpress網(wǎng)站）
losmapimod臨床試驗(yàn)開展情況（來自Medchemexpress網(wǎng)站）
而現(xiàn)在，F(xiàn)ulcrum有望在losmapimod的研發(fā)故事中寫下新的篇章。這家生物技術(shù)公司2018年籌集了價(jià)值8000萬美元的B輪融資，并且其技術(shù)實(shí)現(xiàn)了選擇性p38α/βMAPK抑制劑達(dá)到可以抑制DUX4基因的效果，而FSHD這種疾病就是由DUX4基因引起的。DUX4通常在人類胚胎發(fā)育的早期階段被關(guān)閉，但患有該病的患者這一基因發(fā)生了突變，導(dǎo)致DUX4基因保持開啟狀態(tài)并繼續(xù)產(chǎn)生對肌肉組織有毒的蛋白質(zhì)。p38 MAP激酶是細(xì)胞內(nèi)重要的激酶，p38有p38α、p38β、p38γ、p38δ四種亞型，可以由細(xì)胞外的多種應(yīng)激包括紫外線、放射線、熱休克、炎癥因子、特定抗原及其他應(yīng)激反應(yīng)活化。
此次合作之前，F(xiàn)ulcrum公司四處尋找抑制p38的藥物，但他們最終選中了losmapimod。盡管此前GSK從未在肌營養(yǎng)不良癥中測試過該藥的療效，但Fulcrum表示其已經(jīng)評估了細(xì)胞模型中的候選患者，試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示該藥物可以導(dǎo)致DUX4下調(diào)并恢復(fù)患者體內(nèi)健康的肌肉表型。因此Fulcrum認(rèn)為，這些數(shù)據(jù)足以鼓勵該公司與葛蘭素史克達(dá)成協(xié)議，并承諾將losmapimod轉(zhuǎn)入中期試驗(yàn)。
Fulcrum首席執(zhí)行官Robert Gould在一份聲明中表示，“該藥物是Fulcrum一項(xiàng)重要的基礎(chǔ)臨床資產(chǎn)，有可能成為第一個針對面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥根本致病原因獲批的治療方法。Losmapimod有可能減緩或阻止這種疾病導(dǎo)致的漸進(jìn)性肌肉無力，這將顯著改善患者的生活質(zhì)量。該協(xié)議顯示，F(xiàn)ulcrum對于嚴(yán)重遺傳疾病中重新平衡基因表達(dá)的獨(dú)特方法有研發(fā)信心。兩家公司將密切合作，通過臨床試驗(yàn)推進(jìn)這種藥物的研發(fā)。”
FSHD是最常見的肌營養(yǎng)不良癥之一，是一種進(jìn)行性、退行性和嚴(yán)重致殘性疾病，全球發(fā)病率為1/8333至1/20,000，目前還沒有治療方法獲批。該疾病的癥狀通常出現(xiàn)在患者成年期，通常從面部肌肉無力開始，導(dǎo)致無法微笑，進(jìn)一步進(jìn)展到上半身并到達(dá)下肢，許多患者無法將手臂抬高到肩膀以上或自主站起。該病患者通常失去生活自理能力，并且可能經(jīng)歷嚴(yán)重的疲勞和疼痛感。
外媒Endpoints表示，該藥物自心中疾病試驗(yàn)失敗以來就一直存放在GSK的研發(fā)倉庫中停滯不前，新的研發(fā)管理人員更傾向于關(guān)注抗癌藥物產(chǎn)品管線的建設(shè)，而且似乎也很樂意將losmapimod傳遞給Fulcrum。對于Fulcrum來說，這一交易似乎也使其在FSHD治療方法的開發(fā)領(lǐng)域取得了領(lǐng)先，其他參與者還包括Acceleron以及Facio公司。（新浪醫(yī)藥編譯/范東東）
文章參考來源：
1、Fulcrum Therapeutics Acquires Global Rights to Losmapimod, a Potential Disease-Modifying Therapy for Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy
2、Fulcrum bags failed GSK drug, plots muscle-wasting pivot
3、GSK punts a failed cardio drug to a biotech startup — which has a new development strategy in mind
4、http://www.medchemexpress.cn/losmapimod.html?src=bd-product
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