雙特異性抗體（BsAb）是指能同時(shí)特異性結(jié)合兩種抗原或兩個(gè)表位的抗體分子，理論上可以發(fā)揮兩種單抗聯(lián)合的協(xié)同作用，是當(dāng)下行業(yè)最熱門的新藥研發(fā)投資方向之一。今年2月5日，德國(guó)默克與GSK就宣布達(dá)成全球戰(zhàn)略合作聯(lián)盟，以37億歐元的協(xié)議聯(lián)合開發(fā)靶向PD-L1/TGF-β的雙功能融合蛋白類腫瘤免疫療法M7824。
雙特異性抗體在自然狀態(tài)下并不存在，需要通過(guò)重組DNA或細(xì)胞融合技術(shù)人工制備實(shí)現(xiàn)。借助DNA重組和蛋白質(zhì)工程技術(shù)手段構(gòu)建的BsAb也成為抗體藥物新的研究方向之一。行業(yè)里有一種說(shuō)法叫做“單抗比靶點(diǎn)，雙抗比平臺(tái)”，國(guó)外有很多的雙抗技術(shù)平臺(tái)，比如BiTE、Duobody、DVD-Ig、DART等，國(guó)內(nèi)也有岸邁生物的FIT-Ig、健能隆的iTab、藥明生物WuXiBody、武漢友芝友的Ybody等。
國(guó)內(nèi)外公開的雙特異性抗體技術(shù)平臺(tái)（部分）
基于這些平臺(tái)開發(fā)的雙特異性抗體結(jié)構(gòu)，一般根據(jù)是否含有FC區(qū)而被分為IgG-like雙特異性抗體和non-IgG-like雙特異性抗體。比如Triomabs、DVD-Ig、CrossMAb等平臺(tái)制備出的雙抗含有Fc區(qū)即為IgG-like雙特異性抗體，BiTE、DART等制備的抗體缺失了Fc區(qū)，即為non-IgG-like。目前全球共批準(zhǔn)了3款雙特異性抗體藥物，只有安進(jìn)的Blincyto屬于non-IgG-like雙特異性抗體，其他兩款皆屬于IgG-like雙特異性抗體。
獲批上市的雙抗藥物
來(lái)源：NextPharma
雙特異性抗體的作用機(jī)制主要包括介導(dǎo)免疫細(xì)胞殺傷、雙靶點(diǎn)信號(hào)通路阻斷以及促進(jìn)蛋白形成功能性復(fù)合體三種。Removab和Blincyto的作用機(jī)制都是介導(dǎo)免疫細(xì)胞的殺傷作用。Removab含有兩個(gè)抗原結(jié)合臂，分別結(jié)合細(xì)胞**T細(xì)胞的CD3位點(diǎn)和腫瘤細(xì)胞的EpCAM位點(diǎn)；Blincyto分別結(jié)合細(xì)胞**T細(xì)胞的CD3位點(diǎn)和腫瘤細(xì)胞的CD19靶點(diǎn)，引導(dǎo)T細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞。
Hemlibra與二者不同，是靶向凝血因子X和因子IXa的定向抗體，使得因子IXa和因子X聚集在一起，恢復(fù)A型血友病患者的凝血過(guò)程。2018年12月4日，Hemlibra被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局以臨床急需用藥通道加速批準(zhǔn)，是我國(guó)批準(zhǔn)上市的首個(gè)雙特異性抗體藥物。
從上市后市場(chǎng)表現(xiàn)來(lái)看，Removab僅獲得歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)在歐洲范圍內(nèi)銷售，Blincyto的2018年全球銷售額是2.3億美元，Hemlibra的2018年全球銷售額是2.34億瑞士法郎。
“雙抗”迎來(lái)投資和合作開發(fā)熱潮
根據(jù)公開信息，自2018年下半年以來(lái)，國(guó)內(nèi)外“雙特異性抗體”領(lǐng)域的投資和合作開發(fā)顯著活躍。國(guó)內(nèi)個(gè)別布局雙特異性抗體的初創(chuàng)企業(yè)也獲得了不菲融資，比如去年8月獲得Glenmark公司雙特異性抗體GBR1302（CD3|HER2）大中華區(qū)獨(dú)家權(quán)利的和鉑醫(yī)藥完成了8500萬(wàn)美元B輪融資；擁有多個(gè)雙特異性抗體項(xiàng)目的天境生物在去年下半年宣布完成2.2億美元C輪融資。
近期雙抗領(lǐng)域投資合作案例（部分）
來(lái)源：NextPharma
進(jìn)入2019年之后，“雙抗潮”席卷全球。除了本文開篇提到的默克與GSK的37億歐元合作之外，也有其他制藥巨頭加碼雙抗布局。2月11日，AbbVie與Teneobio及其子公司TeneoOne聯(lián)合宣布，雙方簽訂了關(guān)于雙特異性抗體TNB-383B（BCMA|CD3）的全球開發(fā)戰(zhàn)略合作，并計(jì)劃在計(jì)劃在2019上半年啟動(dòng)該項(xiàng)目的人體臨床試驗(yàn)。
賽諾菲在2018年財(cái)報(bào)中宣布將放棄管線內(nèi)多個(gè)正在開發(fā)的抗體項(xiàng)目，重點(diǎn)加強(qiáng)雙抗藥物項(xiàng)目的開發(fā)，再生元公司也明確表示要全速推進(jìn)其管線內(nèi)幾個(gè)雙抗的臨床試驗(yàn)進(jìn)度。
國(guó)內(nèi)企業(yè)在雙抗領(lǐng)域也聯(lián)袂上演了組合療法的大戲。1月25日，康寧杰瑞與東陽(yáng)光宣布合作，開發(fā)PD-L1|CTLA-4雙特異性抗體聯(lián)合甲苯磺酸寧格替尼治療肝細(xì)胞癌的組合療法。4月11日，天境生物與羅氏宣布開展雙特異性抗體TJD5與Tecentriq的聯(lián)合用藥臨床研究。
全球“雙抗”項(xiàng)目研發(fā)概覽
醫(yī)藥魔方全球新藥數(shù)據(jù)庫(kù)NextPharma共收錄雙特異性抗體項(xiàng)目190個(gè)。根據(jù)可視化分析結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，全球雙抗項(xiàng)目主要集中在臨床前~I期的早期階段（154個(gè)），占81%；擬開發(fā)適應(yīng)癥以腫瘤和自身免疫疾病為主；靶點(diǎn)主要集中在CD3（69個(gè)）、PD1/PD-L1（41個(gè)）、EGFR、4-1BB、HER2上面。
全球雙抗項(xiàng)目概覽
從企業(yè)看，全球布局雙抗項(xiàng)目最多的公司包括安進(jìn)、羅氏、Abpro、Xencor等。國(guó)內(nèi)企業(yè)相關(guān)的雙抗項(xiàng)目有34個(gè)，其中中三生制藥、信達(dá)生物、友芝友是布局最多的公司。
國(guó)內(nèi)企業(yè)雙抗項(xiàng)目布局
除了已經(jīng)上市的3款雙抗藥物之外，目前全球雙抗新藥管線中處于III期的項(xiàng)目只有2個(gè)，分別是ABL Bio公司的DLL4-VEGF項(xiàng)目ABL001，擬開發(fā)用于慢性粒細(xì)胞白血?。灰约傲_氏的VEGFA-Ang2項(xiàng)目faricimab，用于治療糖尿病黃斑水腫。
國(guó)內(nèi)臨床開發(fā)進(jìn)度最快的是本康生物的CD3-MUC1項(xiàng)目（II期）、康寧杰瑞的KN-046（II期）、康方生物的AK104（I/II期）、岸邁生物的EMB01（I/II期）。EMB-01也是國(guó)內(nèi)最早拿到中美雙報(bào)臨床批件的自主開發(fā)雙特異性抗體項(xiàng)目。EMB-01采用的雙靶點(diǎn)信號(hào)阻斷機(jī)制，可以靶向EGFR和c-MET兩個(gè)靶點(diǎn)。
結(jié)語(yǔ)
雙抗是近十年才逐漸開始商業(yè)化的技術(shù)，其商業(yè)前景值得期待，但同時(shí)也應(yīng)該注意到雙抗目前的產(chǎn)業(yè)化依然面臨一些挑戰(zhàn)，比如錯(cuò)配問(wèn)題、雙抗的穩(wěn)定性甚至平衡兩種抗體的表達(dá)量等。在投資合作趨于狂熱的時(shí)候，我們更要多一份冷靜，客觀看待各種數(shù)據(jù)。期待商業(yè)化成功的雙抗項(xiàng)目越來(lái)越多，給患者帶來(lái)真正的治療獲益。
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