淺析口服固體制劑存放時(shí)間的考察

       為什么要做存放時(shí)間考察？

       GMP要求所使用的原料、中間體粉末或顆粒、待包裝成品以及最終的成品均是在恰當(dāng)?shù)拇鎯?chǔ)條件下儲(chǔ)存的，因此，所選的存儲(chǔ)條件應(yīng)能確保原料、中間體或待包裝樣品的安全性（如有關(guān)物質(zhì)、微生物）、有效期（如含量），同時(shí)要保證這些非最終的產(chǎn)品在后續(xù)生產(chǎn)工序中能順利、穩(wěn)定的進(jìn)行下去，不影響后續(xù)生產(chǎn)工藝（這里是指已經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的、既定的生產(chǎn)工藝）。因此，若是非連續(xù)性生產(chǎn)的樣品，在生產(chǎn)之后與進(jìn)行下一步生產(chǎn)前的這個(gè)過(guò)渡期，應(yīng)確保存放時(shí)間是有效的，不會(huì)產(chǎn)生任何對(duì)質(zhì)量和工藝有影響的副作用。而這個(gè)時(shí)間的確定是需要數(shù)據(jù)來(lái)支持的，以支持我們的樣品存儲(chǔ)于這個(gè)時(shí)間內(nèi)不會(huì)對(duì)整個(gè)生產(chǎn)周期有影響。

       什么時(shí)候建立存放時(shí)間考察？

       存放周期（或時(shí)間）的考察研究應(yīng)在產(chǎn)品上市前就確定下來(lái)。它的研究過(guò)程可以在研發(fā)過(guò)程中的中試規(guī)?；蚍糯筮^(guò)程中進(jìn)行，并在商業(yè)化規(guī)模的工藝驗(yàn)證中進(jìn)行驗(yàn)證確認(rèn)，也可以考慮從生產(chǎn)過(guò)程中的偏差調(diào)查中收集更多信息。此外，涉及工藝、設(shè)備、存貯條件、起始物料和包材發(fā)生變更的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，也應(yīng)包括是否需要對(duì)存放周期進(jìn)行研究。

       我們可以借用一個(gè)完整的工藝流程圖來(lái)對(duì)整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行回顧審核，然后將生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵工序根據(jù)是否需要特殊存貯和加工過(guò)程時(shí)間，以及環(huán)境和存貯條件是否存在潛在影響進(jìn)行劃分。一般而言，物料在生產(chǎn)周期中都會(huì)進(jìn)行停頓，接下來(lái)以常見(jiàn)的口服固體片劑為例，如圖所示：

       圖：常見(jiàn)口服固體片劑的生產(chǎn)工藝圖及取樣點(diǎn)考慮

       上圖口服片劑的生產(chǎn)工序，包括配料、（原輔料）過(guò)篩、預(yù)混合、制粒、干燥、加潤(rùn)滑劑后的總混合、壓片、包衣，至最后的成品包裝。對(duì)于這個(gè)含有包衣的片劑生產(chǎn)，圖2中標(biāo)黃的部分可以考慮進(jìn)行存放周期考察，考察項(xiàng)目如下：

       用于制粒的粘合劑：可考慮檢測(cè)項(xiàng)目包括微生物、外觀、粘度；

       干燥后的干顆粒：可考慮檢測(cè)項(xiàng)目包括性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、LOD、水份含量、PSD、堆密度、振實(shí)密度、休止角；

       加入潤(rùn)滑劑后的混顆粒：可考慮檢測(cè)項(xiàng)目包括微生物檢測(cè)、LOD、BU、PSD、堆密度、振實(shí)密度；

       壓片后的素片：可考慮檢測(cè)項(xiàng)目包括性狀、硬度、片厚、脆碎度、崩解時(shí)限、溶出度/溶出曲線、含量、有關(guān)物質(zhì)、劑量均勻度、微生物；

       用于包衣的包衣液或包衣混懸液：可考慮檢測(cè)項(xiàng)目包括物理性狀、比重、粘度、沉積物、pH值、微生物；

       包衣后的包衣片（未包裝）：可考慮檢測(cè)項(xiàng)目包括性狀、硬度、片厚、脆碎度、崩解時(shí)限、溶出度/溶出曲線、含量、有關(guān)物質(zhì)、水分含量、微生物；

       可參考的檢測(cè)項(xiàng)目及考察存放周期取樣點(diǎn)可參見(jiàn)下圖：

       圖：口服固體片劑可參考的檢測(cè)項(xiàng)目及考察存放周期取樣點(diǎn)

       待需要考察的檢測(cè)項(xiàng)目確定后，其可接受標(biāo)準(zhǔn)一般嚴(yán)于注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，以保證物料更好地受控。對(duì)于某些樣品或產(chǎn)品，必要的時(shí)候也應(yīng)將微生物考察項(xiàng)列入其中。上圖中列出的考察點(diǎn)、考察時(shí)間及檢測(cè)項(xiàng)目并非強(qiáng)制性的內(nèi)容，僅供參考使用。

       案例一：包衣液的hold-time study：

       緩釋微丸在進(jìn)行緩釋層包衣時(shí)，因包衣周期較長(zhǎng)，且包衣過(guò)程中包衣液需持續(xù)攪拌，因此包衣液的粘度對(duì)產(chǎn)品的最終釋放度起著非常重大的作用，為此，對(duì)包衣液的持續(xù)攪動(dòng)做了一個(gè)hold-time study的考察，考察結(jié)果見(jiàn)下圖：

       圖：包衣液hold-time考察

       包衣液在配制好即0h時(shí)，粘度（25℃）為58mPa?s，此后在3h、6h、24h以及終點(diǎn)48h分別取樣檢測(cè)包衣液的粘度，從圖4的檢測(cè)數(shù)據(jù)可以看出，包衣液在持續(xù)攪拌48h的過(guò)程中，包衣液的粘度基本維持在55-58 mPa?s范圍，也就是說(shuō)在持續(xù)攪拌的48h內(nèi)粘度未發(fā)生變化。這組數(shù)據(jù)即可用于生產(chǎn)工藝的可行性支持。

       案例二：總混顆粒的hold-time study：

       總混顆粒在總混完后，有時(shí)因車(chē)間排產(chǎn)情況，不會(huì)立即進(jìn)行壓片或填膠囊，企業(yè)可根據(jù)自身的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)及車(chē)間排產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，對(duì)顆粒進(jìn)行存放周期驗(yàn)證。如在某車(chē)間里，顆粒一般在混合完7天內(nèi)能確保進(jìn)行壓片（或有相關(guān)的內(nèi)部文件強(qiáng)制要求），那么可對(duì)顆粒存放7天或9天做一個(gè)存放周期的驗(yàn)證，以確定總混物料在車(chē)間正常條件下存放7天或9天后仍可進(jìn)行后續(xù)工序的完成。

       考察方法：取驗(yàn)證批的一部分物料，把物料置于車(chē)間存放一定的周期；

       考察項(xiàng)目：顆粒的形狀、水分、含量、有關(guān)物質(zhì)；

       取樣位置：顆粒表面下X厘米（有代表性的位置）；

       接受標(biāo)準(zhǔn)：顆粒無(wú)結(jié)塊，水分符合要求，含量、有關(guān)物質(zhì)符合要求

       同樣的，對(duì)于壓片完后的素片，若后續(xù)需包衣，但又不立即包裝，也可根據(jù)車(chē)間實(shí)際的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行相應(yīng)存放周期考察，以確定素片在車(chē)間正常條件的存放周期內(nèi)仍可繼續(xù)用于后續(xù)工藝。考察項(xiàng)目可包括素片的外觀、水分、脆碎度、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解、溶出等，可接受標(biāo)準(zhǔn)為上述考察項(xiàng)均應(yīng)符合要求。

       存放時(shí)間考察其它注意點(diǎn)

       一般而言，可使用一個(gè)批次或多個(gè)批次的原料、中間體、待包裝樣品來(lái)確定他們的可存放時(shí)間。樣品存貯的環(huán)境條件應(yīng)與暫存區(qū)域或生產(chǎn)工序的條件相同，如素片在考察時(shí)可放在車(chē)間中間站中考察。進(jìn)行存放時(shí)間考察的包裝材料應(yīng)與實(shí)際生產(chǎn)中所用的包裝相同，例如，素片在進(jìn)行下一步工序前是放置于雙層聚乙烯袋中，那么考察時(shí)，素片應(yīng)是放在雙層聚乙烯袋中進(jìn)行研究的，而不是放在瓶子或其它容器中。

       保存時(shí)間的研究應(yīng)基于其在生產(chǎn)中使用的原裝或模擬容器中物料的研究制訂，然后建立并遵守取樣計(jì)劃，以在不同時(shí)間間隔取樣檢測(cè)?？疾鞓悠吩跈z測(cè)時(shí)間點(diǎn)時(shí)所測(cè)的數(shù)據(jù)應(yīng)與起始數(shù)據(jù)（0天數(shù)據(jù)）進(jìn)行對(duì)比，通過(guò)最終結(jié)果的分析來(lái)預(yù)測(cè)樣品可接受的存放周期。

       后記

       本文所述的內(nèi)容主要是針對(duì)非無(wú)菌固體制劑的設(shè)計(jì)策略，而其中有些原理也可以應(yīng)用在其它劑型（如液體制劑、乳劑、軟膏劑等）。另外，本文所述的存放周期考察內(nèi)容，不適用于清潔驗(yàn)證中的存放周期考察問(wèn)題（如已清潔設(shè)備的存放周期考察），也不適用于原料藥和生物制劑生產(chǎn)過(guò)程中的存放周期考察。此外，本文所述hold-time考察也只是起一個(gè)引導(dǎo)性的作用，并非具體流程。而且最長(zhǎng)保存時(shí)間的最終選擇應(yīng)有相應(yīng)的數(shù)據(jù)來(lái)支持，而不是靠其它的經(jīng)驗(yàn)。

       主要參考資料：

       1.WHO 第992號(hào)技術(shù)報(bào)告 附錄4：保存時(shí)間研究通用指南

       2.口服固體制劑GMP實(shí)施指南

       3.QbD MR案例

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