輝瑞與合作伙伴禮來近日公布了非阿 片類新型止痛藥tanezumab治療骨關節(jié)炎（OA）III期臨床研究（A4091058）的頂線結果。該研究旨在比較兩種劑量tanezumab（2.5mg和5mg）與非甾體抗炎藥（NSAID）治療中度至重度髖關節(jié)或膝關節(jié)OA患者56周的療效和長期（80周）安全性。結果顯示，僅高劑量tanezumab表現出顯著療效，但同時關節(jié)安全事件發(fā)生率明顯升高。
A4091058是一項隨機、雙盲、陽性藥物對照、多中心、平行組研究，在中重度OA患者中開展，評估了tanezumab皮下注射給藥相對于口服NSAID治療56周的安全性和療效。研究在全球（包括美國、歐洲、亞洲、拉丁美洲）開展，共入組3021例患者，這些患者對對乙酰氨基酚和曲馬多或阿 片類藥物（或不愿服用阿 片類藥物）治療疼痛緩解不足或對這些藥物不耐受，在篩查進入研究前接受穩(wěn)定劑量NSAID治療并且在隨機化分組前至少從中獲得了一定治療受益。患者平均患有OA約8年時間，基線為西安大略和麥克馬斯特大學骨關節(jié)炎指數（WOMAC）疼痛評分7分（總分10分），研究開始時患者還報告疼痛對其日常生活中的功能產生了顯著的影響。
患者以1:1:1的比例隨機分組，在56周治療期內接受兩種劑量tanezumab（2.5mg和5mg，每8周一次皮下注射）或口服NSAID（萘普生500mg、塞來昔布100mg或雙氯芬酸緩釋75mg，每日口服兩次）；研究還包括24周安全隨訪期。研究主要安全終點是評估80周期間（56周治療期+24周安全隨訪期）的關節(jié)安全性，包括對快速進行性骨關節(jié)炎（RPOA）1型或2型、軟骨下功能不全骨折、原發(fā)性骨壞死或病理性骨折判定結果的綜合衡量。共同主要療效終點評估了從基線至第16周WOMAC疼痛分量表、WOMAC機體功能分量表、患者對OA總體評估（PGA）的變化。
結果顯示，在第16周療效分析時，與NSAID治療組相比，高劑量（5mg）tanezumab治療組達到了三個共同主要終點中的兩個：疼痛和機體功能表現出統計學意義的顯著改善，但患者對OA總體評估的變化沒有達到統計學上的顯著差異。而低劑量（2.5mg）tanezumab治療組與NSAID治療組相比在疼痛、機體功能、患者對OA總體評估均沒有達到統計學上的顯著改善。
研究中有10例患者死亡，9例發(fā)生在tanezumab治療組、1例發(fā)生在NSAID治療組，無一例被認為與治療相關：5例發(fā)生在治療期間，5例發(fā)生在治療期后。第80周開展的安全性分析顯示，與NSAID治療組相比，tanezumab治療組關節(jié)安全事件發(fā)生率更高，且差異具有統計學意義。
具體數據為，主要復合關節(jié)安全性終點的發(fā)生率：tanezumab 5mg組、2.5mg組、NSAID組分別為7.1%、3.8%、1.5%。RPOA占復合關節(jié)安全終點觀察到的大多數事件，在tanezumab 5mg組、2.5mg組、NSAID組發(fā)生率分別為6.3%、3.2%、1.2%。tanezumab治療組觀察到的大多數RPOA事件（81%）為RPOA 1型。tanezumab 5mg組發(fā)生1例骨壞死，2.5mg組或NSAID組未發(fā)生。tanezumab 5mg組、2.5mg組、NSAID組分別發(fā)生7例、6例、4例軟骨下功能不全性骨折，各組未發(fā)生病理性骨折。關節(jié)置換率方面，tanezumab 5mg組、2.5mg組、NSAID組分別為8.0%、5.3%、2.6%。
輝瑞全球產品開發(fā)部tanezumab開發(fā)團隊負責人Ken Verburg表示，“我們正在依據近期的III期結果分析這些安全發(fā)現，以評估tanezumab下一步可能采取的措施。我們計劃與監(jiān)管部門一起審查我們的tanezumab臨床開發(fā)項目的全部數據。”
禮來生物醫(yī)藥總裁Christi Shaw表示，“禮來和輝瑞認識到骨關節(jié)炎患者群體中存在的巨大未滿足醫(yī)療需求，我們致力于了解來自這些研究的結果。”
NGF抑制劑類止痛藥：安全問題10年后再現，未來的路要走向何方？
Tanezumab是一種人源化單克隆抗體，選擇性靶向結合并抑制神經生長因子（NGF）發(fā)揮作用。在受傷、炎癥或慢性疼痛時，體內NGF水平升高。通過選擇性抑制NGF，該藥物可有助于阻止肌肉、皮膚和器官產生的疼痛信號到達脊髓和大腦。tanezumab具有一種新的作用機制，與阿 片類藥物和其他鎮(zhèn)痛藥（包括NSAID）不同。在迄今為止的研究中，tanezumab還沒有觀察到成癮、誤用或依賴的風險。
Tanezumab由輝瑞研制，2013年禮來與其簽訂18億美元協議進行共同開發(fā)和商業(yè)化。2017年6月，美國FDA授予該藥治療OA及慢性下腰痛(CLBP)的快速通道資格。
值得一提的是，在過去一年tanezumab已通過了一系列的III期臨床研究，在三項OA和CLAP研究中至少一種劑量達到了主要終點。然而，這些研究也未能消除長期存在的安全問題。這些問題在大約10年前就曾在NGF抑制劑領域出現。
輝瑞和禮來此次公布的數據，進一步指明了NGF抑制劑的安全問題，同時也增加了行業(yè)對tanezumab療效的質疑。這促使Wolfe Research分析師Tim Anderson對該藥的前景敲響了警鐘：“對我們而言，這款藥物的命運很可能已經結束了，首先是從監(jiān)管角度，其次是商業(yè)角度。”
此次臨床顯現出的安全問題與早期對NGF抑制劑的研究一致，這類藥物在十年前就因接受實驗藥物的患者關節(jié)置換率較高而不被看好。從那時起，對阿 片類止痛藥造成傷害的不斷提高的警報已經造成了對非成癮止痛藥的迫切需求，這意味著過去監(jiān)管機構、醫(yī)生和患者認為不可容忍的不良事件現在可能是可以接受的。
然而，即使考慮到tanezumab的這一有利環(huán)境，禮來和輝瑞對最新數據以及對這款NGF抑制劑前景影響的反應也很低調。目前，再生元和梯瓦也有一款NGF抑制劑fasinumab處于后期臨床開發(fā)。Tanezumab再次呈現的關節(jié)安全事件無疑也會對該藥的前景帶來影響。
文章參考來源：
1、Pfizer and Lilly Announce Top-Line Results From Long-Term Phase 3 Study of Tanezumab in Patients With Osteoarthritis
2、RIP tanezumab? Eli Lilly, Pfizer spotlight alarming safety data for NGF pain drug in PhIII
3、Lilly, Pfizer's phase 3 pain data show mixed efficacy, clear safety issues
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