NEJM：基因治療可恢復(fù)罕見免疫缺陷病嬰兒的免疫力

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來源：生物探索

2019-04-22

一項(xiàng)小型臨床實(shí)驗(yàn)表明，基因治療可以安全地恢復(fù)患免疫缺陷病嬰兒的免疫系統(tǒng)。

美國國立衛(wèi)生院科研究團(tuán)隊(duì)對(duì)8名患有X-連鎖嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷癥（X-SCID）的嬰兒進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)性基因治療，在治療后兩年內(nèi)，這些嬰兒的免疫系統(tǒng)功能和正常生長均有顯著改善。而且，這種新方法似乎比以前測試的X-SCID基因治療策略更安全、有效。相關(guān)研究發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上。

嬰兒X-SCID是由IL2RG基因突變引起的，如果不加以治療，通常會(huì)在兩歲前死于各種感染并發(fā)癥。理想的治療方式是移植同胞兄弟姐妹的外周血、骨髓和臍血干細(xì)胞。然而，患有該疾病的嬰兒中只有不到20％有適合的捐贈(zèng)者。那些沒有匹配的兄弟姐妹的人通常接受來自父母或其他捐贈(zèng)者的移植，這些移植可以挽救生命，但通常只能部分地恢復(fù)免疫力。另外，這些患者需要接受終身治療，并可能會(huì)繼續(xù)經(jīng)受包括慢性感染在內(nèi)的復(fù)雜醫(yī)療問題。

美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）國家過敏和傳染病研究所（NIAID）主任Anthony S. Fauci博士說：“一旦被診斷為X-連鎖嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷會(huì)對(duì)家庭造成創(chuàng)傷。而這些激動(dòng)人心的新結(jié)果表明，基因治療為患有這種嚴(yán)重極端疾病的嬰兒，特別是那些找不到干細(xì)胞移植的患者提供了一線生機(jī)，讓他們有機(jī)會(huì)過上充實(shí)健康的生活。”

該研究在St. Jude和舊金山加州大學(xué)貝尼奧夫兒童醫(yī)院進(jìn)行。首先從患者的骨髓中獲得造血干細(xì)胞。然后，將不能引起疾病的工程化慢病毒用作載體或“載體”，將正常的IL2RG基因遞送至細(xì)胞。最后，將干細(xì)胞注入患者體內(nèi)，患者同時(shí)接受低劑量的化療藥物白消安，以幫助基因修正的干細(xì)胞在骨髓中建立自身并開始產(chǎn)生新的血細(xì)胞。

在這樣的基因治療后3-4個(gè)月內(nèi)8個(gè)嬰兒中，有7個(gè)體內(nèi)產(chǎn)生了正常數(shù)量的免疫細(xì)胞，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞。另外一個(gè)嬰兒雖然第一次T細(xì)胞較低，但是在第二次輸注遺傳修飾的干細(xì)胞后數(shù)量大大增加。而且參與者在治療前的病毒和細(xì)菌感染也隨之解決。研究人員表示，盡管一些參與者經(jīng)歷了預(yù)期的副作用，例如化療后血小板計(jì)數(shù)低等，但是實(shí)驗(yàn)性基因治療總體上是安全的。

NIAID臨床免疫學(xué)和微生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室基因免疫治療科主任Harry Malech說：“我們的基因治療方法為患有X-SCID的嬰兒，以及我們?cè)贜IH的研究中為年齡較大的兒童和年輕人恢復(fù)了廣泛的免疫功能，這是前所未有的。” Malech博士與St.Jude的Brian Sorrentino博士共同促進(jìn)了慢病毒基因治療方法的發(fā)展，但Brian Sorrentino博士于2018年底去世。Malech說：“如果沒有我的好朋友和合作者的努力，這些令人鼓舞的結(jié)果是不可能的。Brian Sorrentino在開發(fā)這種治療方法并將其納入臨床試驗(yàn)方面發(fā)揮了重要作用。”

這項(xiàng)研究與之前的X-SCID基因治療策略（使用其他載體和化療方案）相比更安全，更有效。在以前的研究中，基因療法恢復(fù)了T細(xì)胞功能，但沒有完全恢復(fù)包括NK細(xì)胞和B細(xì)胞的其他關(guān)鍵免疫細(xì)胞的功能。這項(xiàng)研究中，參與者不僅恢復(fù)了NK細(xì)胞和B細(xì)胞功能，甚至還有4名嬰兒停止了靜脈注射免疫球蛋白來提高免疫力。這四種抗體中有三種對(duì)兒童接種**產(chǎn)生了抗體反應(yīng)，表明B細(xì)胞功能強(qiáng)大。

此外，一些早期基因治療研究的參與者后來發(fā)展成白血病，科學(xué)家懷疑這是因?yàn)檩d體激活了控制細(xì)胞生長的基因。今天報(bào)道的研究中使用的慢病毒載體旨在避免這種結(jié)果。

目前，研究人員持續(xù)關(guān)注接受慢病毒基因治療的嬰兒，以評(píng)估這種免疫重建的持久性以及治療的潛在長期副作用。研究人員計(jì)劃擴(kuò)大試驗(yàn)人群，包括其它患病嬰兒、大齡兒童以及年輕人。

參考資料：

[1] Gene therapy restores immunity in infants with rare immunodeficiency disease

[2] Lentiviral Gene Therapy Combined with Low-Dose Busulfan in Infants with SCID-X1

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