靶向治療可選擇性地殺傷癌細胞，而對健康組織不產(chǎn)生影響。選擇好的藥物靶點是成功開發(fā)這類療法的重要一環(huán)。近幾年，CRISPR已成為用于腫瘤藥物靶點發(fā)現(xiàn)的獨特工具，可用來突變、抑制或激活任何目標人類基因。
4月10日，來自英國Wellcome Sanger研究所等機構(gòu)的科學(xué)家們在Nature雜志上報道了一項重大成果[1]：利用這一“魔剪”，研究人員破壞了30種癌癥類型300多種癌癥模型的每一個基因，最終發(fā)現(xiàn)了數(shù)以千計對癌癥生存至關(guān)重要的基因。之后，通過一個自主研發(fā)的新系統(tǒng)，他們對600多個最有希望的藥物靶點進行了優(yōu)先級排名。
4種特定癌癥類型的優(yōu)先靶點（圖片來源：Nature）
研究中，Mathew Garnett博士等開展了迄今為止規(guī)模的癌癥基因CRISPR篩查之一，涉及的癌癥類型包括肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、卵巢癌和胰 腺 癌等，共計324種人類癌細胞系，分析了近2萬個基因。
628個靶點一覽
他們根據(jù)可操作性（tractability）將628個最有前途的靶點分成了3組。
1組由已批準抗癌藥的靶點或一些處于臨床或臨床前開發(fā)階段的候選藥物的靶點組成，共計40個（下圖），如乳腺癌中的ERBB2、ERBB3、CDK4、AKT1、ESR1、TYMS 和PIK3CB，以及結(jié)直腸癌中的PIK3CA、IGF1R、MTOR 和 ATR（不同癌種1組靶點的優(yōu)先級得分見文末）。
數(shù)據(jù)來源：Nature；制圖：醫(yī)藥魔方
2組包含277個優(yōu)先靶點（下圖），目前沒有針對這些靶點的藥物在臨床開發(fā)階段，但有證據(jù)支持這些靶點的可操作性。
數(shù)據(jù)來源：Nature；制圖：醫(yī)藥魔方
3組包含311個優(yōu)先靶點（下圖），目前沒有信息或缺乏信息支持它們的可操作性。
數(shù)據(jù)來源：Nature；制圖：醫(yī)藥魔方
關(guān)鍵靶點WRN
這些靶點中，WRN（Wernersyndrome RecQ helicase，一種解旋酶，通過解開基因組的雙螺旋結(jié)構(gòu)來幫助細胞復(fù)制或讀取DNA）在多種不同癌癥類型中的可操作性得分均較高。
WRN是MSI癌細胞的靶點（圖片來源：Nature）
研究人員發(fā)現(xiàn)，DNA錯配修復(fù)機制有缺陷的癌細胞，即微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability，MSI）癌癥，需要WRN才能存活。MSI與腫瘤高突變負荷有關(guān)，發(fā)生在20多種不同類型的癌癥中，在結(jié)腸癌（15%）、卵巢癌（12%）、子宮內(nèi)膜癌（20%-30%）和胃癌（22%）中較為常見。
Garnett博士等認為，WRN是一個非常有希望的藥物靶點。該結(jié)論與同日發(fā)表在Nature上的另一篇論文[2]獲得的發(fā)現(xiàn)一致。
這項由Broad研究所的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的研究利用CRISPR和RNAi技術(shù)調(diào)查了近千個癌細胞系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，73%的MSI癌細胞系依賴WRN；相比之下，MRN缺失對非MSI癌細胞系的影響相對較小。研究還發(fā)現(xiàn)，抑制WRN的表達可顯著延緩小鼠MSI癌癥的生長。
圖片來源：Nature
失去錯配修復(fù)功能的癌細胞為何會依賴WRN尚不清楚。但研究顯示，僅失去配修復(fù)機制似乎也不足以導(dǎo)致癌細胞依賴WRN。當研究小組在MSI癌細胞中重新激活這一機制時，雖然對WRN的依賴程度降低了，但這類細胞并沒有完全喪失對WRN的依賴。
科學(xué)家們表示，健康、基因穩(wěn)定的細胞很能承受這種酶的缺失，表明阻斷WRN的藥物應(yīng)該主要影響依賴WRN的癌細胞，但對正常細胞相對無害。此外，雖然遺傳性WRN缺失會導(dǎo)致一種叫做Werner綜合征的疾病，但癥狀的出現(xiàn)需要幾十年的時間。這也表明，通過干擾WRN來抗癌是可行的。另一方面，MSI（臨床上已經(jīng)有可用的測試能夠評估這一特征）很顯然可以作為靶向WRN療法的生物標志物。由于目前還沒有直接靶向WRN的藥物，研究者們希望這些證據(jù)能推動VRN抑制劑的研發(fā)，用于治療含MSI的腫瘤。
總結(jié)來說，這兩項研究，尤其是Mathew Garnett博士等人的研究使科學(xué)家們離繪制“癌癥依賴地圖”（Cancer Dependency Map）又近了一步，將加速癌癥靶向療法的發(fā)現(xiàn)，最終幫助實現(xiàn)癌癥的靶向精準治療。
【附】不同癌種1組靶點的優(yōu)先級得分
數(shù)據(jù)來源：Nature
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