來自羊駝的納米抗體幫助CAR-T細胞治療實體腫瘤

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來源：CT學院

2019-04-21

大多數(shù)CAR-T細胞療法需要靶向癌細胞特異性抗原。現(xiàn)在，有一種新的方法靶向腫瘤周圍的環(huán)境，這種方法源自由羊駝、駱駝和美洲駝自然產(chǎn)生的“納米抗體”。

大多數(shù)CAR-T細胞療法需要靶向癌細胞特異性抗原?，F(xiàn)在，有一種新的方法靶向腫瘤周圍的環(huán)境，這種方法源自由羊駝、駱駝和美洲駝自然產(chǎn)生的“納米抗體”。在小鼠模型中使用這種方法，研究人員成功地抑制了黑色素瘤和結(jié)腸癌，此為目前無法用CAR-T細胞療法治療的實體瘤。
Bryson和Sanchez，兩只產(chǎn)生“納米抗體”的羊駝。這些“納米抗體”可以幫助極具前景的CAR-T細胞療法殺死實體腫瘤。（圖片來源：波士頓兒童醫(yī)院提供）
1989年，布魯塞爾自由大學(Free University of Brussels)的兩名本科生在檢測駱駝的冷凍血清時，偶然發(fā)現(xiàn)了一種未知的抗體。它是人類抗體的微型化版本，只由兩條重鏈組成，而不是兩條輕鏈和兩條重鏈。他們最終的報告表示，抗體的存在不僅在駱駝身上得到了證實，在大羊駝和羊駝身上也得到了證實。
30年后的本周的PNAS雜志上，波士頓兒童醫(yī)院和麻省理工學院的研究人員表明，這些迷你抗體進一步縮小可以創(chuàng)造所謂的納米抗體，可能有助于解決癌癥領(lǐng)域的問題：使CAR-T細胞療法在實體腫瘤中發(fā)揮作用。
嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法通過基因工程改造患者自身的T細胞，使其更好地攻擊癌細胞，這對血液腫瘤顯示了巨大的發(fā)展前景。例如，Dana-Farber /波士頓兒童癌癥和血液疾病中心目前正在使用CAR-T細胞療法治療復發(fā)性急性淋巴細胞白血?。ˋLL）。
但CAR-T細胞消除實體瘤仍面臨巨大挑戰(zhàn)，在實體腫瘤上很難找到可以作為安全靶標的腫瘤特異性蛋白質(zhì)。同時，實體腫瘤也受到細胞外基質(zhì)的保護，細胞外基質(zhì)是由蛋白質(zhì)構(gòu)成的支持網(wǎng)絡(luò)，起著屏障的作用，同時免疫抑制分子也能削弱T細胞的攻擊。
重新思考CAR-T細胞
二十年來，抗體專利基本上都被比利時掌握。但專利于2013年到期后，情況發(fā)生了變化。
波士頓兒童和PNAS研究的高級研究員、分子醫(yī)學項目的免疫學家Hidde Ploegh博士表示：“許多人了解到這個領(lǐng)域并開始認識到納米抗體的獨特性質(zhì)。”
一個有用的特性是他們增強了定位能力。波士頓兒童醫(yī)院的Ploegh和他的團隊與麻省理工學院科赫綜合癌癥研究所的Noo Jalikhani博士和 Richard Hynes博士合作，已經(jīng)利用納米體攜帶顯像劑，可以實現(xiàn)轉(zhuǎn)移性癌癥的精確可視化。
Hynes團隊將納米體瞄準腫瘤的細胞外基質(zhì)(ECM)即癌細胞周圍的環(huán)境，而不是針對癌細胞本身。這種標記物在許多腫瘤中很常見，但通常不會出現(xiàn)在正常細胞上。Ploegh表示:“我們的實驗室和Hynes實驗室是少數(shù)幾個積極研究這種靶向腫瘤微環(huán)境的方法的實驗室之一，大多數(shù)實驗室都在尋找腫瘤特異性抗原。”
靶向腫瘤微環(huán)境
Ploegh及其團隊瞄準了使實體腫瘤難以治療的因素，將這個想法用于CAR-T細胞療法。
他們創(chuàng)造的CAR-T細胞布滿了納米體，這些納米體可以識別腫瘤環(huán)境中的特定蛋白質(zhì)，并攜帶信號來指示它們殺死任何與之結(jié)合的細胞。其中一種蛋白質(zhì)EIIIB是纖連蛋白的變體，它只存在于新形成的血管中，這些血管為腫瘤提供營養(yǎng)。另一種是PD-L1，一種免疫抑制蛋白，大多數(shù)癌癥用它來抑制接近的T細胞。
生物化學家、Dana-Farber癌癥研究所博士、Ploegh的合作伙伴和論文的合著者Jessica Ingram，她將開車到馬薩諸塞州的阿默斯特，從兩只羊駝Bryson和Sanchez的身上收集T細胞，給它們注射感興趣的抗原并收集血液，在波士頓進一步加工以產(chǎn)生微型抗體。
治療黑色素瘤和結(jié)腸癌
在兩個獨立的黑色素瘤小鼠模型和一個結(jié)腸腺癌小鼠模型中進行了測試，基于納米體的CAR-T細胞殺死了腫瘤細胞，顯著減緩了腫瘤生長，提高了動物的存活率，沒有明顯的副作用。
Ploegh認為工程化的T細胞通過多種因素共同作用。它們對腫瘤組織造成損害，這往往會刺激炎癥免疫反應。靶向EIIIB可能以一種減少腫瘤血液供應的方式損害血管，同時使它們對癌癥藥物更具滲透性。
Ploegh表示:“如果你破壞了局部的血液供應，導致血管滲漏，那么將可能會改善其他更難進入的東西的輸送，我認為我們應該把這看作是綜合治療的一部分。”
未來發(fā)展方向
Ploegh認為他的團隊的方法可能對許多實體腫瘤有用。他特別感興趣的是在胰腺癌和膽管癌模型中測試基于納米抗體的CAR-T細胞，膽管癌是英格拉姆于2018年去世的膽管癌。Ploegh說，技術(shù)本身可以進一步發(fā)展。
Ploegh說：“納米抗體可能攜帶一種細胞因子來增強對腫瘤的免疫反應，殺死腫瘤的**分子和近距離照射腫瘤的**同位素，CAR-T細胞是攻破城門的先鋒部隊，其他元素在之后完成各自的“使命”。理論上，你可以為一個T細胞裝備多個嵌合抗原受體，并達到更高的精度，這是我們想要的追求的目標。”
Yushu Joy Xie是波士頓兒童細胞與分子醫(yī)學項目和麻省理工學院科赫研究所的研究生，也是該論文的第一作者。支持者包括Lustgarten基金會，國家科學基金會，國立衛(wèi)生研究院，美國胃腸病學會，霍華德休斯醫(yī)學研究所國防部和國家癌癥研究所。