據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌是男性和女性因癌癥死亡的第三大原因，盡管目前在這類(lèi)癌癥的治療上取得了顯著進(jìn)展，但結(jié)直腸癌患者的5年生存率也僅有12%。近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Cancer Research上的研究報(bào)告中，來(lái)自南卡羅來(lái)納醫(yī)科大學(xué)的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)了一種潛在的針對(duì)結(jié)直腸癌免疫治療的新靶點(diǎn)。
與PD-1相似，GARP是機(jī)體免疫細(xì)胞表面表達(dá)的一種特殊蛋白，研究者Li及同事希望能通過(guò)靶向作用GARP蛋白來(lái)作為一種新型療法治療對(duì)其它免疫療法并無(wú)反應(yīng)的結(jié)直腸癌患者。Li說(shuō)道，在癌癥治療方面，免疫系統(tǒng)中有許多我們能夠利用的地方，PD-1檢查點(diǎn)療法就是其中一種，研究者認(rèn)為GARP也是其中一個(gè)可以利用的靶點(diǎn)。
研究人員非常感興趣研究Tregs細(xì)胞在耐受性和癌癥等多種疾病中是如何被調(diào)節(jié)的，他們對(duì)臨床前模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，干擾GARP就能夠降低癌癥的耐受性，抑制結(jié)腸癌的發(fā)展，并抑制Treg細(xì)胞遷移到腸道組織中。Li說(shuō)道，我們發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表面的GARP對(duì)于免疫耐受性非常重要，其似乎還與腸道癌癥的免疫逃逸機(jī)制有關(guān)。
當(dāng)研究者對(duì)結(jié)腸炎小鼠模型進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，Treg細(xì)胞表面GARP的遺傳性剔除或會(huì)抑制免疫系統(tǒng)在腸道內(nèi)保持的耐受性，若沒(méi)有GARP，Treg細(xì)胞便不會(huì)再有效抑制機(jī)體的免疫系統(tǒng)了，此外，相比GARP完整的小鼠模型相比，剔除結(jié)腸癌小鼠模型中Treg細(xì)胞上的GARP后，小鼠機(jī)體中的腫瘤就會(huì)減少一半。在臨床前癌癥模型中，Treg細(xì)胞上沒(méi)有GARP的小鼠預(yù)后表現(xiàn)良好，而且會(huì)有更多T細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤組織中。更有意思的是，這似乎只是腸道內(nèi)的情況。當(dāng)研究者誘導(dǎo)小鼠機(jī)體其它部位出現(xiàn)癌癥（比如皮膚）時(shí)，Treg細(xì)胞上攜帶GARP與否似乎并沒(méi)有差異表現(xiàn)。
參與Treg細(xì)胞調(diào)節(jié)機(jī)制的另一個(gè)分子就是TGF-β，其能被細(xì)胞所釋放并調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的不同部分，GARP主要參與了TGF-β的激活，研究者表示，GARP和TGF-β能夠通力合作來(lái)調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞向腸道中遷移。如果研究者闡明了結(jié)腸癌細(xì)胞增加Treg細(xì)胞遷移到腸道中的分子機(jī)制，那么就有望阻斷這種歸巢信號(hào)（homing signal），從而促進(jìn)機(jī)體免疫系統(tǒng)尋找并清除癌癥。
研究者發(fā)現(xiàn)，另外一種名為CD103的細(xì)胞表面蛋白或許就是一種歸巢信號(hào)，當(dāng)GARP在Treg細(xì)胞表面上表達(dá)時(shí)，其就會(huì)抓取其它細(xì)胞所分泌的TGF-β，這就會(huì)促進(jìn)CD103的表達(dá)被上調(diào)，而對(duì)于Treg細(xì)胞而言這就好像是腸道中的“郵政編碼”。這項(xiàng)研究中，研究人員首次揭示了GARP在調(diào)節(jié)結(jié)腸Treg細(xì)胞活性上所扮演的關(guān)鍵角色，下一步研究者將會(huì)對(duì)人類(lèi)結(jié)腸癌Treg細(xì)胞中GARP存在的特性進(jìn)行分析并靶向作用GARP。
最后研究者Li說(shuō)道，研究結(jié)果表明，結(jié)腸癌患者機(jī)體中TGF-β的水平較高，其會(huì)上調(diào)Treg細(xì)胞，這或許就是為何很多患者對(duì)PD-1療法沒(méi)有反應(yīng)的原因之一，然而這些患者也很有可能是抗GARP療法治療效果很好的一部分人群。
原始出處：Mohammad Salem, Caroline Wallace, Maria Velegraki, et al. GARP Dampens Cancer Immunity by Sustaining Function and Accumulation of Regulatory T Cells in the Colon. Cancer Research, 2019; 79 (6): 1178 DOI:10.1158/0008-5472.CAN-18-2623
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