J Med Chem：研發(fā)出克服前列腺癌臨床耐藥的新型RORγ抑制劑

熱門推薦：抗雄激素藥物 , RORγ抑制劑 , 前列腺癌 ,

來源：梅斯醫(yī)生

2019-04-18

FDA于2011年和2012年批準的第二代抗雄激素藥物（如恩雜魯胺和阿比特龍）對緩解疾病進展具有一定的效果，但是患者使用后會很快出現(xiàn)臨床耐藥，因此，迫切需要尋找治療前列腺癌的新靶標和新藥物。

治療前列腺癌的新藥物

近日，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院許永課題組針對前列腺癌臨床耐藥研發(fā)出新型RORγ抑制劑XY101。該研究成果在線發(fā)表于藥物化學國際期刊Journal of Medicinal Chemistry上。在全球范圍內，前列腺癌（PC）是男性中第二大最常見的癌癥類型，僅次于肺癌。據(jù)估計，在2018年有120萬男性被診斷為前列腺癌。在我國，前列腺癌發(fā)病率占全部癌癥第6位。臨床上前期主要采用雄激素剝奪療法（ADT）治療前列腺癌，然而幾乎所有患者最終都會發(fā)展為致命性的去勢抵抗型前列腺癌（CRPC）。雖然FDA于2011年和2012年批準的第二代抗雄激素藥物（如恩雜魯胺和阿比特龍）對緩解疾病進展具有一定的效果，但是患者使用后會很快出現(xiàn)臨床耐藥。因此，迫切需要尋找治療前列腺癌的新靶標和新藥物。

許永團隊長期致力于創(chuàng)新藥物靶標發(fā)現(xiàn)、確證和創(chuàng)新藥物開發(fā)研究。團隊前期以前列腺癌耐藥等尚未滿足的臨床需求為導向，以計算生物學、藥物分子設計等理論策略為驅動，建立了藥物化學、化學生物學、結構生物學等多學科交叉技術平臺。在前期研究中，研究團隊與加州大學戴維斯分校陳宏武教授合作，首次發(fā)現(xiàn)核激素受體RORγ是作用于雄激素受體AR上游的關鍵驅動因子，直接調控雄激素受體AR的表達；確證了RORγ是前列腺癌及其耐藥治療的新靶標，為從源頭上克服臨床耐藥難題提供了概念驗證（Proof of concept）和全新的解決方案。

在本項工作中，研究團隊利用片段組合及基于蛋白結構的優(yōu)化策略，針對前期獲得的前列腺癌新靶標RORγ發(fā)展了一種新型抑制劑XY101。該化合物顯著抑制RORγ的轉錄活性（IC50 = 30 nM），具有優(yōu)越的選擇性、良好的代謝穩(wěn)定性和體內生物利用度（T1/2 = 7.32 h， F = 59%）。在體外，化合物XY101可以抑制多種前列腺癌細胞的增殖與克隆形成，同時可有效抑制前列腺癌細胞中AR、AR-v7和AR調控的下游基因PSA等以及ERG和MYC等癌基因的表達。在體內中，化合物XY101表現(xiàn)出良好的成藥性，能夠顯著抑制由22Rv1細胞構建的小鼠異種移植前列腺癌模型中的腫瘤生長。該研究為針對前列腺癌及其臨床耐藥的藥物開發(fā)提供了一類新的候選化合物。

點擊下圖，預登記觀展