諾華脊髓性肌萎縮基因療法公布新數(shù)據(jù) 預(yù)計(jì)5月獲批上市

       2019年肌營(yíng)養(yǎng)不良協(xié)會(huì)（MDA）臨床與科學(xué)會(huì)議于4月14-17日在美國(guó)弗羅里達(dá)州奧蘭多市舉行。此次會(huì)議上，諾華旗下基因治療公司AveXis公布了備受業(yè)界關(guān)注的基因療法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec-xioi，AVXS-101）治療1型脊髓性肌萎縮癥（SMA）的III期臨床研究STR1VE的中期數(shù)據(jù)。

       結(jié)果顯示，與未治療自然史患者相比，Zolgensma治療后患者無事件生存期（EFS）延長(zhǎng)，費(fèi)城兒童醫(yī)院嬰兒神經(jīng)肌肉疾病測(cè)試（CHOP-INTEND）評(píng)分實(shí)現(xiàn)早期快速提高，取得了顯著的運(yùn)動(dòng)里程碑成績(jī)。這些數(shù)據(jù)與關(guān)鍵性I期研究START中的數(shù)據(jù)一致。此外，來自STR1VE的首個(gè)人體生物分布個(gè)體病例研究數(shù)據(jù)顯示，Zolgensma成功地在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中轉(zhuǎn)導(dǎo)了預(yù)期目標(biāo)（包括大腦和脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元），并提供了與來自未受疾病影響個(gè)體的對(duì)照組織具有可比性的廣泛運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生存蛋白（SMN）表達(dá)。額外的數(shù)據(jù)顯示，95%患者通過了Zolgensma臨床開發(fā)項(xiàng)目和管理準(zhǔn)入項(xiàng)目篩查，僅5%患者因AAV抗體滴度＞1:50被排除治療。此次會(huì)上公布的全部數(shù)據(jù)如下文所示：

       ——STR1VE研究的中期數(shù)據(jù)

       STR1VE是一項(xiàng)正在進(jìn)行的、開放標(biāo)簽、單臂、單劑量、多中心研究，旨在評(píng)估Zolgensma一次靜脈輸注在基因治療時(shí)年齡小于6個(gè)月的1型SMA患者中的療效和安全性。該研究旨在招募盡可能廣泛的具有一個(gè)或兩個(gè)拷貝的SMN2備份基因且具有雙等位SMN1基因缺失或點(diǎn)突變的1型SMA患者。這些標(biāo)準(zhǔn)與入組START研究中的患者群體良好匹配，同時(shí)在探索性基礎(chǔ)上，潛在地為一些罕見的亞群提供治療。STR1VE研究預(yù)計(jì)將于2020年完成。

       截止2018年9月27日，22例患者中有21例患者（95%）存活且無事件發(fā)生。中位年齡為9.5個(gè)月，在年齡≥10.5個(gè)月的7例患者中有6例（86%）存活且無事件發(fā)生。而未治療自然史患者中，50%的1型SMA嬰兒在10.5個(gè)月大時(shí)將無法存活或需要永久性通氣。

       CHOP-INTEND評(píng)分在基因治療后一個(gè)月平均增加7.0分，在基因治療后3個(gè)月平均增加11.8分，反映運(yùn)動(dòng)功能相對(duì)基線改善。這些數(shù)據(jù)與START研究中建議劑量隊(duì)列（隊(duì)列2）的CHOP-INTEND成績(jī)相似，該隊(duì)列在同一時(shí)間點(diǎn)平均增加9.8分和15.4分。CHOP-INTEND評(píng)分的早期快速提高似乎與最終的運(yùn)動(dòng)里程碑成績(jī)相關(guān)。截至2018年9月27日（中位年齡9.4個(gè)月）有3例患者可以在沒有支撐的情況下坐立至少30秒；2018年12月31日（中位年齡12.5個(gè)月）時(shí)，8例患者可以達(dá)到相同的里程碑。

       安全性觀察結(jié)果與START研究結(jié)果具有可比性。特別關(guān)注的不良事件，包括轉(zhuǎn)氨酶升高、血小板計(jì)數(shù)減少和血小板減少，均短暫且沒有造成任何長(zhǎng)期后遺癥。1例患者死于呼吸衰竭，被調(diào)查員和獨(dú)立數(shù)據(jù)安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)認(rèn)為與治療無關(guān)，這例患者已表現(xiàn)出明顯的運(yùn)動(dòng)改善，輸注后5個(gè)月CHOP-INTEND評(píng)分相對(duì)基線增加27分。

       ——Zolgensma的生物分布

       采用ddPCR、RT-PCR、免疫組化SMN蛋白染色分別評(píng)價(jià)了Zolgensma轉(zhuǎn)基因DNA、mRNA和SMN蛋白的生物分布。這些分析結(jié)果一致地表明，Zolgensma載體基因組、RNA轉(zhuǎn)錄本、SMN蛋白廣泛分布并在所有受檢器官中檢測(cè)到。在頸部、胸部、腰部和骶骨區(qū)域均檢測(cè)到Zolgensma載體基因組。相應(yīng)地，在這些脊髓區(qū)域的每一個(gè)區(qū)域，SMN蛋白在脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中的表達(dá)水平與非1型SMA組織相似。在運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)層和髓質(zhì)層的皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域也檢測(cè)到SMN蛋白表達(dá)。Zolgensma和非1型SMA組織與來自未治療1型SMA患者的組織存在明顯的不同。

       對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元標(biāo)志物膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT）的分析表明，治療患者組織中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元豐富、大小和形狀正常。相反，未治療1型SMA患者組織中ChAT運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元染色稀疏，表明運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生病和/或死亡。

       這些人類數(shù)據(jù)支持了最初在小鼠和非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型的非人類非臨床研究中確定的作用機(jī)制，即單次靜脈輸注Zolgensma能夠恢復(fù)缺乏功能性SMN1基因的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中的SMN蛋白表達(dá)，從而解決SMA的根本原因。

       ——AAV9抗體數(shù)據(jù)

       Zolgensma利用腺相關(guān)病毒血清型9（AAV9）引入SMN基因的一份功能性拷貝。AAV9是一種常見病毒，在人類中不易引起疾病，在年幼兒童中抗AAV9抗體發(fā)生率低，降低了對(duì)AAV9載體發(fā)生免疫反應(yīng)的幾率。因AAV9抗體滴度＞1:50，約5%（9/177）接受Zolgensma篩查的5歲以下患者被排除在整個(gè)臨床開發(fā)項(xiàng)目（包括靜脈和鞘內(nèi)給藥）和管理準(zhǔn)入項(xiàng)目之外。在篩查的這些患者中，迄今已有150多例患者接受了Zolgensma治療。

       Zolgensma銷售前景直追渤健Spinraza

       Avexis公司首席醫(yī)療官Olga Santiago博士表示，“這些STR1VE數(shù)據(jù)加強(qiáng)了在START研究中所觀察到的數(shù)據(jù)，包括在未治療疾病自然史中從未觀察到的延長(zhǎng)生存期和運(yùn)動(dòng)里程碑成績(jī)的趨勢(shì)。由于患者群體和基線特征與START研究非常匹配，這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步增強(qiáng)了證據(jù)基礎(chǔ)，支持將Zolgensma用于1型SMA治療。”

       Zolgensma是諾華在2018年5月豪擲87億美元收購(gòu)AveXis獲得的一款一次性SMA基因療法，目前正在接受美國(guó)FDA的優(yōu)先審查，預(yù)計(jì)2019年5月將收到審查結(jié)果；在日本和歐盟預(yù)計(jì)今年上半年和下半年收到審查結(jié)果。基于START研究的強(qiáng)勁數(shù)據(jù)，Zolgensma將大概率獲得美日歐三大市場(chǎng)批準(zhǔn)。目前，市面上僅有一款SMA療法，即渤健Spinraza，該藥是一種反義寡核苷酸類藥物，2016年12月獲FDA加速批準(zhǔn)，上市一年即2017年銷售額達(dá)8.83億美元，2018年銷售額達(dá)17.24億美元。

       Zolgensma和Spinraza的競(jìng)爭(zhēng)備受業(yè)界關(guān)注。目前，Zolgensma僅申請(qǐng)了1型SMA，II、III型SMA申請(qǐng)預(yù)計(jì)今年晚些時(shí)候提交，而Spinraza獲批用于所有類型SMA。不過，Zolgensma僅需一次給藥，Spinraza則需每4個(gè)月一次鞘內(nèi)給藥。定價(jià)方面，諾華之前表示Zolgensma定價(jià)400萬美元/例患者具有合理性，該公司正在探索基于分期付款的支付模式，以鼓勵(lì)患者治療；Spinraza定價(jià)首年75萬美元、之后每年35萬美元。美國(guó)藥品定價(jià)監(jiān)督機(jī)構(gòu)ICER曾指出，這兩個(gè)藥物都能顯著改善SMA兒童患者的生活，但定價(jià)也都嚴(yán)重偏高，呼吁Zolgensma定價(jià)90-150萬美元，Spinraza首年價(jià)格應(yīng)削減至少86%（62萬美元）、之后每年應(yīng)在3.6-6.5萬美元。銷售前景方面，科睿唯安之前預(yù)測(cè)，Zolgensma在2023年銷售額將達(dá)到20.8億美元，Spinraza同期銷售將達(dá)到22.6億美元。

       文章參考來源：

       1、AveXis data reinforce effectiveness of Zolgensma? in treating spinal muscular atrophy (SMA) Type 1

       2、Novartis makes case for gene therapy Zolgensma in SMA

       3、科睿唯安：2019年這7款藥最值得關(guān)注！

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