美國(guó)首批基因編輯抗癌試驗(yàn)已開(kāi)啟！兩名患者接受治療

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來(lái)源：生物探索

2019-04-18

魔剪”CRISPR自應(yīng)用于人類細(xì)胞以來(lái)，就一直被寄予多種可能，例如藥物篩選、基因改造、疾病治療?？茖W(xué)家們相信，CRISPR可以變革疾病的防治。

近日，美國(guó)國(guó)家公共電臺(tái)（NPR）報(bào)道稱，來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)開(kāi)啟了基于CRISPR治療癌癥的臨床試驗(yàn)。目前，已有兩名癌癥患者接受了治療，其中一名患有多發(fā)性骨髓瘤，另一名患有肉瘤。這是美國(guó)首批接受基于CRISPR療法的患者。

團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人、腫瘤學(xué)家Edward A. Stadtmauer在去年6月接受The Scientist采訪時(shí)曾表示，CRISPR將被用作新型免疫治療的工具。

CRISPR治療癌癥的過(guò)程

Edward A. Stadtmauer和團(tuán)隊(duì)從符合條件的癌癥患者的血液中過(guò)濾、分離出T細(xì)胞，然后在體外利用基因編輯技術(shù)敲除T細(xì)胞表面的3個(gè)受體（內(nèi)源性TCRα、TCRβ和PD-1），同時(shí)利用慢病毒載體插入一個(gè)名為NY-ESO-1的受體基因。NY-ESO-1蛋白是表達(dá)于一些癌癥細(xì)胞表面的蛋白。

經(jīng)過(guò)改造的T細(xì)胞會(huì)在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)幾周，以便擴(kuò)增。患者在接受短暫的化療之后，會(huì)注入這些改造的T細(xì)胞。這些T細(xì)胞會(huì)靶向并摧毀癌細(xì)胞。

據(jù)悉，Edward A. Stadtmauer團(tuán)隊(duì)將在18名癌癥患者身上進(jìn)行試驗(yàn)，相關(guān)研究結(jié)果將通過(guò)醫(yī)學(xué)會(huì)議報(bào)告或同行評(píng)審的出版物分享。

中國(guó)是推進(jìn)CRISPR臨床試驗(yàn)的主力

到目前為止，只有相對(duì)少數(shù)的研究嘗試使用CRISPR來(lái)治療疾病。據(jù)ClinicalTrials網(wǎng)站，以CRISPR為關(guān)鍵詞的臨床試驗(yàn)共有16項(xiàng)，其中由中國(guó)團(tuán)隊(duì)（包括中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院、中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院、杭州市腫瘤醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院和南京鼓樓醫(yī)院綜合癌癥中心）開(kāi)展的有9項(xiàng)，主要適應(yīng)癥包括多種癌癥、艾滋病。

早在2016年10月，四川大學(xué)華西醫(yī)院的盧鈾教授團(tuán)隊(duì)就啟動(dòng)了CRISPR臨床試驗(yàn)，通過(guò)CRISPR敲除T細(xì)胞的PD-1基因，用于治療非小細(xì)胞肺癌。同年11月，《Nature》期刊對(duì)這一項(xiàng)目進(jìn)行了采訪報(bào)道。

2017年，中國(guó)解放軍總醫(yī)院的韓衛(wèi)東教授團(tuán)隊(duì)先后開(kāi)展了兩項(xiàng)研究，試圖利用CRISPR敲除CAR-T細(xì)胞上的PD-1和TCR受體，用于治療間皮素陽(yáng)性多發(fā)實(shí)體瘤，以及利用CRISPR敲除T細(xì)胞的TCR和B2M基因，用于治療復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞惡性腫瘤。

與此同時(shí)，杭州市腫瘤醫(yī)院院長(zhǎng)吳式琇也開(kāi)始了相關(guān)研究，適應(yīng)癥為晚期食管癌。在這項(xiàng)研究中，CRISPR靶向的同樣是PD-1基因。在NPR 2018年的報(bào)道中，吳式琇表示，約有40%的患者響應(yīng)了這一療法，其中有一名患者存活已超一年。研究中有9名患者去世，但是吳式琇表示這是因?yàn)榘┌Y引發(fā)的，與新療法無(wú)關(guān)。

除了癌癥，CRISPR還應(yīng)用于眼疾、血液類疾病

除了癌癥，歐洲、美國(guó)和加拿大的研究人員正在開(kāi)展至少6項(xiàng)研究，旨在利用CRISPR治療其它疾病，包括眼疾、罕見(jiàn)病等。

由CRISPR Therapeutics和福泰制藥公司合作的基因編輯療法CTX001目前也已在歐洲開(kāi)始了早期臨床試驗(yàn)，用于治療β-地中海貧血（β-thalassemia）。不同于靶向?qū)е录膊〉娜毕莼?，CTX001通過(guò)剪切BCL11A基因（抑制胎兒血紅蛋白的產(chǎn)生）實(shí)現(xiàn)治療目的，需要從患者體內(nèi)取出造血干細(xì)胞，在體外對(duì)其進(jìn)行編輯，然后再注入患者體內(nèi)，最終減少β-地中海貧血患者的額外輸血需求。

此外，CTX001另一項(xiàng)針對(duì)鐮狀細(xì)胞貧血?。⊿CD）的試驗(yàn)也已在美國(guó)啟動(dòng)（被納入快速通道），已有患者入組，預(yù)計(jì)2019年中期進(jìn)行臨床治療。

由CRISPR“大神”張鋒創(chuàng)建的Editas Medicine公司也計(jì)劃在今年下半年啟動(dòng)基因編輯治療（EDIT-101，1/2期臨床研究）項(xiàng)目，適應(yīng)癥為L(zhǎng)eber先天性黑蒙（一種遺傳性眼疾）。這項(xiàng)研究有別于其他，因?yàn)檫@是科學(xué)家第一次嘗試使用CRISPR在人體內(nèi)部進(jìn)行基因編輯。

CRISPR治療可能出現(xiàn)的問(wèn)題？

新技術(shù)的應(yīng)用并不會(huì)一帆風(fēng)順。對(duì)于CRISPR的擔(dān)憂就是它的脫靶性，也就是編輯并不該編輯的基因位點(diǎn)，導(dǎo)致意料之外的突變。

芝加哥大學(xué)生物倫理學(xué)家Laurie Zoloth表示，CRISPR是否有效是未知的。這是一項(xiàng)研究，需要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)幕A(chǔ)和臨床前研究，以及嚴(yán)格的倫理審查。

目前，臨床研究還處于早期，主要是為了測(cè)試療法的安全性。西雅圖Altius生物醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所的基因編輯科學(xué)家Fyodor Urnov表示，2019年將是CRISPR的關(guān)鍵一年，會(huì)給出關(guān)鍵的臨床數(shù)據(jù)。

參考資料：

【1】Two Patients Treated with CRISPRed Cells in Immunotherapy Trial

【2】基因編輯治療疾病開(kāi)啟！首例患者已接受治療

【3】First U.S. Patients Treated With CRISPR As Human Gene-Editing Trials Get Underway

【4】Doctors In China Lead Race To Treat Cancer By Editing Genes

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