泌尿系統(tǒng)城池腎癌肆虐 誰能一馬當先？

       腎癌，又稱腎細胞癌（RCC），是泌尿系統(tǒng)最常見的腫瘤之一，在我國腎癌發(fā)病率僅次于膀胱癌，位居泌尿系統(tǒng)腫瘤第2位。雖然，隨著診斷技術(shù)的不斷進步，腎癌患者得到了較早期的治療，腎癌總體的5年生存率達到74％，但晚期轉(zhuǎn)移者卻僅為12％。故腎癌方面的基礎研究、前期診斷、臨床治療、以及藥物開發(fā)，意義重大。

       腎癌相關(guān)突變基因

       無論是遺傳性的還是散發(fā)病人，癌癥的發(fā)生都和基因突變有關(guān)，以下介紹當前已知的一些腎癌相關(guān)基因。

       VHL基因：其突變不僅與家系性的CCRCC有關(guān)，而且70%以上的散發(fā)性CCRCC也帶有VHL突變，是目前腎癌中突變率的腎腫瘤抑制基因。

       PBRM1基因：主要與CCRCC有關(guān)。在CCRCC中的突變率達40%，僅次于VHL基因。

       FLCN基因：約50%的Birt-Hogg-Dubé綜合癥病家族有腎癌歷史，有34%的BHD病人得了腎癌，且這一數(shù)據(jù)可能會隨年齡而增高。

       除上述主要突變基因外，還有FH、TSC1/TSC2、MET、SETD2、BAP1、JARID1c/KDM5C、UTX/KDM6A、NF2、MLL2、CUL7和BRTC等基因與腎癌發(fā)病存在一定的關(guān)聯(lián)。另mTOR通路也是現(xiàn)在常用的腎癌預后分子標記，這條通路的主要成員有PI3K、AKT和mTOR，受體酪氨酸等激酶激活PIK3，PIK3進一步激活AKT，接著AKT激活mTOR復合物1(mTORC1)，并同時抑制TSC1/TSC2復合物，從而導致P70-S6活化，致使隨后的蛋白合成和細胞增生。

       （PI3K/AKT/mTOR pathway）

       腎癌早期診斷標志物

       腎癌的早期診斷對臨床工作非常重要，而腫瘤標志物具有早期發(fā)現(xiàn)特定類型腫瘤的作用，隨著基礎研究水平的不斷提升，腫瘤標志物的應用也從簡單的腫瘤診斷發(fā)展為腫瘤復發(fā)與轉(zhuǎn)移的監(jiān)測、療效和預后的判斷以及人群普查等方面。

       核酸標志物

       基因相關(guān)腫瘤標志物，主要觀察IMP3，其表達水平與腎透明細胞癌的臨床分期和腫瘤的病理分級密切相關(guān)，同時IMP3表達陽性的患者腫瘤轉(zhuǎn)移率增加將近5倍，5年及10年死亡率也顯著增加。mircroRNA相關(guān)腫瘤標志物，當前只是可能具有促癌或抑癌作用。而LncRNA相關(guān)腫瘤標志物，對于理解腎癌的發(fā)生、發(fā)展，尋找腎癌的分子標志物，判斷腎癌患者的預后以及開發(fā)新的靶向藥物有重要意義。

       蛋白質(zhì)標志物

       鈣黏蛋白，是一種鈣離子依賴的細胞黏著糖蛋白，其生理作用為介導細胞的黏連，從而使組織保持完整及分裂增殖有序。但在癌變發(fā)生過程中，細胞間的黏附會使組織的表型發(fā)生改變和異型性增高。

       細胞標志物

       循環(huán)腫瘤細胞（CTCs），是指自發(fā)或因診療操作進入血液循環(huán)的腫瘤細胞。血液中檢測到CTCs預示著原發(fā)腫瘤發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的可能性更大，因此，檢測CTCs可以判斷腫瘤的轉(zhuǎn)移特征，從而對預后分析和治療提供指導。

       腎癌十大分類

       根據(jù)早年世界衛(wèi)生組織的分類，腎癌主要分為10個類型，其中透明腎細胞癌最常見，一份研究報告，透明腎細胞癌約占腎腫瘤的80%，乳頭狀腎細胞癌(I型和II型)占7%，腎嫌色細胞癌占2%左右，其它類型在2%以下，未分類的約有3%。

       透明腎細胞癌（CCRCC）

       乳頭狀腎細胞癌（PRCC）I型和II型

       腎嫌色細胞癌（CRCC）

       多房囊性透明腎細胞癌

       Bellini集合管癌

       腎髓樣癌

       Xp11易位性腎癌

       神經(jīng)母細胞瘤伴發(fā)癌

       黏液性管狀及梭形細胞癌

       尚未分類的腎細胞癌

       腎癌臨床診斷

       腎癌的診斷主要依靠影像學。B超常常作為腎 臟有無占位性病變的篩選和初步判斷，它可以診斷出小于3cm的小腎癌。此外診斷和分期還要依靠CT，它不僅能夠觀測雙側(cè)腎的形態(tài)功能還能了解腫瘤是否發(fā)生擴散，包括腎外傳播和靜脈受累。而CT增強可以進一步鑒別囊實性病變，同時也是鑒別良惡性病變最重要的標準。

       另，腎癌缺乏明顯的癥狀，最常見的有：顯微或肉眼血尿，腰部疼痛和腹部可觸及包塊；且由于腎 臟位于腹膜后，腫瘤可能變得非常大卻沒有任何癥狀，臨床出現(xiàn)時多已至晚期。

       腎癌治療已上市藥物

       當前針對腎癌的藥物治療，傳統(tǒng)單抗貝伐珠單抗依舊為臨床主力，而當下大熱的免疫治療（PD-1），臨床研究非?；馃?；另，傳統(tǒng)小分子化學藥物如依維莫司、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、卡博替尼等，已在腎癌臨床治療中得到證實。

       Tivozanib

       Tivozanib，一種血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體1，2和3的抑制劑，用于一線治療進展期成人晚期腎細胞癌患者或未使用過VEGFR和mTOR抑制劑、細胞因子治療后進展的晚期腎細胞癌患者。最初是由協(xié)和發(fā)酵麒麟開發(fā)，2007年AVEO醫(yī)藥獲得該化合物亞洲以外所有地區(qū)權(quán)利。2015年12月，AVEO與EUSA Pharma達成協(xié)議，后者獲得歐洲，南美，亞洲，部分中東國家和南非地區(qū)tivozanib用于治療晚期腎細胞癌的專有權(quán)。2017年8月獲歐洲EMA批準。

       Lenvatinib （侖伐替尼）

       侖伐替尼，一種口服多受體酪氨酸激酶抑制劑，具有獨特的結(jié)合模式，可選擇性抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體激酶活性，此外還可抑制參與腫瘤增殖的其他促血管生成和致癌信號通路相關(guān)的酪氨酸激酶。該藥適用于復發(fā)或進展性及**碘難治的分化型甲狀腺癌、與依維莫司聯(lián)用治療晚期抗血管生成治療后的晚期RCC和無法切除的肝細胞癌（HCC）患者的一線治療。該藥由衛(wèi)材開發(fā)，2015年2月獲FDA批準，2015年3月獲日本PMDA批準，2015年5月獲歐洲EMA批準，商品名為Lenvima?。2018年9月，衛(wèi)材和默沙東宣布中國NMPA已批準侖伐替尼（樂衛(wèi)瑪?）上市，單藥在中國用于治療既往未接受過全身系統(tǒng)治療的不可切除的肝癌患者。

       Nivolumab（納武單抗）

       納武單抗，由Ono和BMS聯(lián)合開發(fā)，一種全人源單克隆抗體，作為程序性死亡受體1（PD-1）阻斷劑，能結(jié)合PD-1并解除PD-1通路對T細胞的抑制作用。其中，腎癌方面獲批的適應癥為晚期或轉(zhuǎn)移性腎細胞癌。2014年7月獲日本PMDA批準，2014年12月獲FDA批準，2015年6月獲EMA批準，2018年6月獲中國批準上市，由小野制藥在日本地區(qū)銷售，百時美施貴寶在美國、歐洲和中國銷售，商品名為歐狄沃?。

       Cabozantinib（卡博替尼）

       卡博替尼，一種多受體酪氨酸激酶抑制劑，用于治療進行性、轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌（MTC），腎細胞癌和肝細胞癌。最初由Exelixis公司開發(fā)，2016年2月Exelixis授權(quán)益普生在美國、加拿大和日本以外地區(qū)商業(yè)化和進一步開發(fā)適應癥的獨家授權(quán)，并于2016年12月將加拿大地區(qū)納入授權(quán)范圍。2017年2月，Exelixis授權(quán)武田在日本商業(yè)化和進一步臨床開發(fā)的獨家授權(quán)。該藥2012年11月獲FDA批準上市，2014年3月獲EMA批準上市。

       Ps：在2018 ESMO大會上，Cabozantinib治療轉(zhuǎn)移性腎透明細胞癌（mRCC）的兩項研究結(jié)果公布。CABOSUN研究（NCT01865747）110名患者和METEOR（NCT01835158）306名患者的數(shù)據(jù)顯示對mRCC其無進展和總生存率均優(yōu)于依維莫司和舒尼替尼。

       Axitinib（阿西替尼）

       阿西替尼，血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）和血小板源性生長因子（PDGF）酪氨酸激酶抑制劑，用于一次既往系統(tǒng)治療失敗后的晚期腎細胞癌的治療。由輝瑞開發(fā)，2012年1月獲FDA批準，2012年6月獲日本PMDA批準，2012年9月獲EMA批準，2015年4月獲中國批準，商品名為Inlyta?。

       Ipilimumab（伊匹木單抗）

       Ipilimumab，一種全人源IgG1κ型單克隆抗體，結(jié)合CTLA-4，增加T細胞的活性和增殖能力。該藥批準的適應癥為不可切除的或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、與納武利尤單抗聯(lián)用治療中低風險既往未治療的晚期腎細胞癌。該藥由BMS開發(fā)，2011年3月美國獲得批準，2011年7月歐洲獲得批準，2015年7月獲日本批準。

       Pazopanib（培唑帕尼）

       培唑帕尼，一種多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，適用于有既往化療經(jīng)歷患者的晚期腎細胞癌和晚期軟組織肉瘤的治療。由GSK開發(fā)，2009年10月獲美國FDA批準，2010年6月獲歐洲EMA批準，2012年9月獲日本PMDA批準，2017年2月獲中國批準。

       Temsirolimus（替西羅莫司）

       替西羅莫司，mTOR受體特異性抑制劑，它能干擾腫瘤細胞內(nèi)調(diào)控增殖、生長以及存活的蛋白生成。雖然替西羅莫司自身具有活性，在體內(nèi)也可能被轉(zhuǎn)換成雷帕霉素。因此，它的活性更多的傾向于是調(diào)控代謝而不是作為前體藥物。適用于治療晚期腎細胞癌和套細胞淋巴瘤。由輝瑞開發(fā)，2007年5月獲FDA批準，2007年11月獲歐盟EMA批準，2010年7月獲日本PMDA批準。

       Sunitinib（舒尼替尼）

       舒尼替尼，多靶點受體酪氨酸激酶（RTKs）抑制劑，具有抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤細胞生長和轉(zhuǎn)移的多重作用。該藥用于治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST），晚期腎細胞癌（RCC）和胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNET）。由輝瑞開發(fā)，2006年1月獲美國FDA批準，2006年7月獲歐洲EMA批準，2008年4月獲日本PMDA批準。

       Sorafenib（索拉非尼）

       索拉非尼，一種激酶抑制劑，能同時抑制多種存在腫瘤細胞并參與腫瘤細胞信號傳導，血管生成和細胞凋亡的細胞內(nèi)激酶（c-CRAF, BRAF和突變型BRAF）和細胞表面激酶（KIT, FLT-3, RET, RET/PTC, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, and PDGFR-?）。該藥適用于治療不能切除的肝細胞癌、晚期腎細胞癌以及局部復發(fā)或轉(zhuǎn)移性、漸進性、分化型并且難以用**碘治療的甲狀腺癌。由拜耳和Onyx聯(lián)合開發(fā)，2005年12月獲美國FDA批準，2006年7月獲歐洲EMA批準，2008年1月獲日本PMDA批準。

       Bevacizumab（貝伐珠單抗）

       貝伐珠單抗，一種人源化IgG1型單克隆抗體，能與血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）特異性結(jié)合，從而阻斷VEGF與其在內(nèi)皮細胞表面的受體（Flt-1和KDR）結(jié)合，以抑制腫瘤血管生成。該藥批準的適應癥為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、非鱗狀非小細胞肺癌、宮頸癌、卵巢癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌和惡性膠質(zhì)瘤。由基因泰克開發(fā)，2004年2月獲美國FDA批準，2005年1月獲歐洲EMA批準，2007年8月獲日本PMDA批準，2010年2月獲中國批準。

       Everolimus（依維莫司）

       依維莫司，mTOR抑制劑，用于治療腎細胞癌，目前作為防止器官移植排斥反應的免疫抑制劑。由Novartis開發(fā)，2003年7月在瑞典獲批，2007年1月獲日本PMDA批準，于2009年3月獲美國FDA批準，2009年8月獲歐洲EMA批準。

       附表：國內(nèi)相關(guān)腎癌臨床試驗進展

       數(shù)據(jù)源：各大腎癌相關(guān)指南、pharmacodia數(shù)據(jù)庫、yaozh數(shù)據(jù)、sciencedirect數(shù)據(jù)。

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