“卵子死亡”致病機(jī)制找到，原來遺傳自父方

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來源：科技日?qǐng)?bào)

2019-04-17

科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)了一種新型的人類遺傳病，并將其命名為“卵子死亡”，同時(shí)也揭秘了“卵子死亡”的原因。

人類卵子健康與否是人類正常繁衍的基礎(chǔ)，關(guān)系到妊娠能否建立、未來胎兒的成長是否健康。但是并非所有的女性都擁有健康的卵子，隨著不孕不育醫(yī)學(xué)研究的深入，卵子異常的原因被逐步發(fā)現(xiàn)。

近日，《科學(xué)》雜志子刊《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》在線發(fā)表了復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、遺傳工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室桑慶副研究員和王磊教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院生殖中心匡延平教授團(tuán)隊(duì)的最新研究成果。他們首次發(fā)現(xiàn)了一種新型的人類遺傳病，并將其命名為“卵子死亡”，同時(shí)也揭秘了“卵子死亡”的原因。這一重大發(fā)現(xiàn)為未來治愈女性“卵子死亡”疾病奠定了基礎(chǔ)。

卵子死亡是新的孟德爾遺傳病

孟德爾遺傳病又稱單基因病，是由一對(duì)等位基因控制的疾病或病理性狀，人體中只要單個(gè)基因發(fā)生突變就足以發(fā)病的一類遺傳性疾病。由于位于不同染色體上的致病基因，其遺傳方式不同，而染色體有常染色體和性染色體之分，基因也有顯性基因與隱性基因之別，所以可將單基因病分為常染色體顯性遺傳病、常染色體隱性遺傳病、X伴性顯性遺傳病、X伴性隱性遺傳病、Y伴性遺傳病5種。

“‘卵子死亡’屬于常染色體顯性遺傳病，其致病突變來自于女性患者的父親。”王磊告訴科技日?qǐng)?bào)記者。他們?cè)谘芯窟^程中發(fā)現(xiàn)，某些患者在做試管嬰兒過程中，將卵子取出體外放置一段時(shí)間或受精后一段時(shí)間，卵子均出現(xiàn)發(fā)黑、萎縮、退化的現(xiàn)象，尤其是當(dāng)此類獨(dú)特情況還在患者一些直系親屬身上體現(xiàn)時(shí)，他們則著手向家族遺傳的方向上開始研究。

Pannexin（PANX）家族是形成細(xì)胞之間連接的重要離子通道，它們控制的信號(hào)通路在細(xì)胞正常生理作用中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。PANX1在2003年被復(fù)制, 隨后的十余年間，大量研究報(bào)道其與炎癥、感染、局部缺血等生理病理學(xué)過程有關(guān)，但未有關(guān)于PANX1突變引起人類疾病的報(bào)道。

此次，經(jīng)過三年多的聯(lián)合攻關(guān)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了“卵子死亡”原因是PANX1存在不同的突變，并通過鼠模型、細(xì)胞模型等多個(gè)角度、多種方法，找到了致病機(jī)制，確認(rèn)“卵子死亡”是一種全新的孟德爾遺傳病，也是PANX家族成員異常的首個(gè)離子通道疾病。

為了驗(yàn)證其結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)4位“卵子死亡”病患的基因特點(diǎn)，制作了4個(gè)點(diǎn)突變的鼠模型，試圖重現(xiàn)人的疾病狀況。但是，剛開始的實(shí)驗(yàn)是失敗的，因?yàn)槭竽Ｐ涂梢哉言?。研究人員卻意外發(fā)現(xiàn)，此基因的表達(dá)在人卵中顯著高于鼠卵，隨即進(jìn)一步制作了相應(yīng)基因的過表達(dá)鼠模型。最終重現(xiàn)出了“卵子死亡”的表型。

探尋“卵子死亡”疾病的治療路徑

這是否意味著攜帶“突變基因”男性的下一代一定會(huì)患病呢？王磊強(qiáng)調(diào)，因?yàn)檫@是常染色體的顯性遺傳病，所以后代中有50%可能性攜帶這個(gè)突變基因，但是只有攜帶突變基因的女性會(huì)發(fā)病，對(duì)男性沒有影響。

王磊表示，由于團(tuán)隊(duì)研究是在生殖領(lǐng)域的系列研究，“卵子死亡”只是基因突變的其中一種情況，在前幾年的時(shí)候也發(fā)現(xiàn)了一些其他的基因突變，其中包括2種新孟德爾遺傳病、5個(gè)新致病基因。所以，目前只能為一部分患者解釋“不孕”癥結(jié)。

從“卵子死亡”女性的角度上來說，找到了癥結(jié)就要“對(duì)癥下藥”。由于男性的突變基因是造成下一代女性“卵子死亡”的原因。因此，從突變基因入手，王磊團(tuán)隊(duì)在后續(xù)的研究中打算利用鼠模型來找出是否有逆轉(zhuǎn)疾病的辦法，目前的計(jì)劃中有利用小分子靶向藥物等方法。王磊表示：“這一實(shí)驗(yàn)可能會(huì)為將來的治療奠定一定基礎(chǔ)。”

但他也告訴記者，由于不孕不育這個(gè)領(lǐng)域的遺傳學(xué)研究起步比較晚，尤其在卵子這方面，因此，在他們的研究規(guī)劃中，第一步是發(fā)現(xiàn)致病基因；第二步是治療方法的探索。目前他們正在這兩方面開展研究工作，希望未來能有所突破。

近年來，研究團(tuán)隊(duì)持續(xù)關(guān)注人類早期生殖異常的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，開展了一系列研究，揭示了人類卵子及早期胚胎發(fā)育中隱藏著大量前所未知的新基因。不可否認(rèn)的是，此次研究的發(fā)現(xiàn)對(duì)人類遺傳學(xué)領(lǐng)域及生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有積極的意義，發(fā)現(xiàn)了一種新的人類遺傳病，也為相關(guān)患者的遺傳咨詢及實(shí)現(xiàn)輔助生殖中的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實(shí)踐奠定了基礎(chǔ)。

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