Nature深度綜述：針對(duì)最常見的血液癌癥 哪些創(chuàng)新療法值得關(guān)注？

       ▎藥明康德編譯整理（來源：《Nature Reviews Drug Discovery》）

       根據(jù)世界癌癥研究基金會(huì)（WCRF）的統(tǒng)計(jì)，非霍奇金淋巴瘤（NHL）是世界上最常見的血液癌癥，患者人數(shù)占所有癌癥患者的3%。根據(jù)美國癌癥協(xié)會(huì)（American Cancer Society）的估計(jì)，在2019年，將有超過7.4萬人確診患上NHL，其中包括成人和兒童，而且有大約2萬人會(huì)因此去世。男性一生中患上NHL的風(fēng)險(xiǎn)為1/42，女性為1/54。在世界范圍內(nèi)，NHL患者達(dá)到150萬人。

       NHL是一類淋巴腫瘤的總稱，它是由于淋巴細(xì)胞癌變而導(dǎo)致的惡性癌癥。其中B細(xì)胞淋巴瘤（BCL）占NHL的大多數(shù)（>85%），其它癌癥源于T細(xì)胞或者天然殺傷細(xì)胞的癌變。NHL通常被劃分為疾病進(jìn)展緩慢的惰性NHL（iNHL），和疾病進(jìn)展迅速的侵襲性NHL（aNHL）。濾泡性淋巴瘤（FL）和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是最常見的惰性和侵襲性淋巴瘤亞型，它們分別占NHL患者總數(shù)的1/5和1/3。

       在治療NHL的療法多種多樣，包括小分子靶向藥，生物制劑和最新的癌癥免疫療法，而且在研療法中包含了多種創(chuàng)新治療模式和重磅藥物。日前，《Nature Reviews Drug Discovery》上的一篇文章對(duì)治療NHL的獲批和在研療法進(jìn)行了盤點(diǎn)，今天，藥明康德的微信團(tuán)隊(duì)將與讀者分享這篇文章的精彩內(nèi)容。

       治療NHL的獲批療法

       目前治療NHL的指南推薦使用抗CD20靶向療法——主要是羅氏的Rituxan（rituximab）或Gazyva（obinutuzumab，只適用于治療FL）與化療聯(lián)用，作為一線治療選擇。大多數(shù)NHL亞型患者對(duì)一線療法的反應(yīng)率很高（DLBCL 80%；FL 90%），三年無進(jìn)展生存率達(dá)到70%左右。然而很多患者會(huì)出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)。對(duì)復(fù)發(fā)/難治性NHL（R/R NHL）患者的治療仍然是一個(gè)重大挑戰(zhàn)。通常的療法是抗CD20抗體和更高劑量的化療，對(duì)于那些無法耐受高劑量化療的患者來說，使用免疫調(diào)節(jié)藥物與rituximab相結(jié)合是一種治療選擇。有些患者可以通過接受自體干細(xì)胞移植來導(dǎo)致長期緩解。

       最近，多款創(chuàng)新藥物也獲得批準(zhǔn)治療R/R NHL，其中包括靶向CD30的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）brentuximab vedotin（Seattle Genetics）；兩款布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）抑制劑——ibrutinib（楊森/艾伯維）和acalabrutinib（阿斯利康）；三款PI3Kγ/δ抑制劑——idelalisib（吉利德科學(xué)），copanlisib（拜耳），duvelisib（Verastem Oncology）。FDA也批準(zhǔn)默沙東的Keytruda（pembrolizumab）治療R/R原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤。

       如果患者已經(jīng)窮盡了這些一二線療法，他們的治療選擇是靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法，它們包括諾華的Kymriah（tisagenlecleucel）和Kite Pharma的Yescarta（axicabtagene ciloleucel）。

       治療NHL的在研療法

       目前有多種創(chuàng)新在研療法處于后期臨床開發(fā)階段，并且表現(xiàn)出良好的療效，其中包括：

       ▲部分處于臨床后期的NHL在研療法（數(shù)據(jù)來源：參考資料[1]，藥明康德制圖）

       安進(jìn)公司的Blincyto（blinatumomab）是一款雙特異性T細(xì)胞接合器，它是一種雙特異性抗體，一端可以結(jié)合T細(xì)胞表面的CD3受體，另一端結(jié)合B細(xì)胞表面的CD19抗原，將T細(xì)胞拉到腫瘤細(xì)胞附近殺傷腫瘤細(xì)胞。Blincyto已經(jīng)獲得批準(zhǔn)治療B細(xì)胞急性淋巴性白血病。它目前在2/3期臨床試驗(yàn)中治療R/R侵襲性B細(xì)胞NHL患者。這些患者已經(jīng)接受過兩輪化療。Blinatumomab表現(xiàn)出69%的總緩解率（ORR），其中37%的患者達(dá)到完全緩解（CR）。

       羅氏的polatuzumab vedotin是一種靶向CD79B抗原的ADC。它目前在與化療和rituximab聯(lián)用，用于治療初治DLBCL患者。在2期臨床試驗(yàn)中，這一組合療法表現(xiàn)出卓越的療效，與活性對(duì)照組相比，將polatuzumab vedotin加入治療方案將PFS提高2倍多（6.7個(gè)月比2個(gè)月），中位總生存期提高1倍多（12.4個(gè)月比4.7個(gè)月）。目前檢驗(yàn)這一組合療法的3期試驗(yàn)預(yù)計(jì)在今年12月獲得主要終點(diǎn)數(shù)據(jù)。這款A(yù)DC的監(jiān)管申請(qǐng)已經(jīng)獲得FDA的優(yōu)先審評(píng)資格，它可能改變治療DLBCL的一線治療標(biāo)準(zhǔn)。

       MorphSys/Xencor聯(lián)合開發(fā)的MOR28是一款靶向CD19的單克隆抗體。它目前在2/3期臨床試驗(yàn)中與bendamustine聯(lián)用，治療R/R DLBCL患者。在2期臨床試驗(yàn)中，MOR208與化療和lenalidomide聯(lián)用，在治療R/R DLBCL患者時(shí)達(dá)到49%的ORR和31%的CR。在3期試驗(yàn)中，MOR208的療效將與rituximab進(jìn)行比較，如果MOR208的療效優(yōu)于rituximab，它與化療的組合可能提供一線治療DLBCL的另一種選擇。

       在免疫檢查點(diǎn)抑制劑方面，德國默克/輝瑞聯(lián)合開發(fā)的抗PD-L1抗體Bavencio（Avelumab）和百時(shí)美施貴寶（BMS）的Opdivo（nivolumab）均在2/3期臨床試驗(yàn)中與其它療法聯(lián)用治療R/R DLBCL 或R/R NHL。這些療法的療效可能與默沙東的Keytruda相當(dāng)。

       Juno Therapeutics/新基公司聯(lián)合開發(fā)的靶向CD19的CAR-T療法lisocabtagene maraleucel（JCAR017）目前在2期臨床試驗(yàn)中治療R/R B細(xì)胞血癌。

       在小分子藥物研發(fā)方面，多種靶向細(xì)胞生存信號(hào)通路的小分子也已經(jīng)進(jìn)入了后期臨床階段。其中艾伯維/羅氏的重磅藥Venclexta（venetoclax）目前在2/3期臨床試驗(yàn)中，與ibrutinib聯(lián)用治療套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）。將venetoclax與ibrutinib和抗CD20抗體聯(lián)用可能進(jìn)一步增強(qiáng)這一治療方案的療效。

       ▲索元生物的藥物開發(fā)理念（圖片來源：索元生物公司官網(wǎng)）

       在三款口服蛋白激酶抑制劑中，索元生物（Denovo Biopharma）的enzastaurin已經(jīng)進(jìn)入3期臨床試驗(yàn)，它與rituximab和化療聯(lián)用，作為一線療法，治療DGM1陽性的高風(fēng)險(xiǎn)DLBCL患者。索元生物的研發(fā)策略是通過特定生物標(biāo)志物，篩選出患者中對(duì)療法敏感的患者亞群。

       展望未來

       目前，抗CD20抗體（包括rituximab和obinutuzumab）是治療NHL的主要療法。然而到2023年，polatuzumab vedotin，MOR2018和venetoclax可能已經(jīng)成為獲批療法。而且，CAR-T療法正在成為治療多種NHL亞型最有希望的治療選擇，它們的安全性，制造工藝和制造成本方面的改進(jìn)將決定CAR-T療法的應(yīng)用范圍。

       ▲NHL療法2018年和2023年的市場(chǎng)份額（圖片來源：參考資料[1]）

       同時(shí)，rituximab的生物類似藥Truxima和Rixathon已經(jīng)獲得批準(zhǔn)，這些藥物也有望在2023年前上市。可以預(yù)見，未來NHL的治療手段將更為多樣，除了開發(fā)更有效的治療手段以外，利用基因突變分析，選擇對(duì)療法敏感的患者將進(jìn)一步改善治療后果并且降低治療成本。

       參考資料：

       [1] Chaudhari et al., (2019). Non-Hodgkin lymphoma therapy landscape. Nature Reviews Drug Discovery, Retrieved April 16, 2019, from https://www.nature.com/articles/d41573-019-00051-6

       [2] What Is Non-Hodgkin Lymphoma? Retrieved April 16, 2019, from https://www.cancer.org/cancer/non-hodgkin-lymphoma/about/what-is-non-hodgkin-lymphoma.html

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