2018年FDA批準的19款first-in-class藥物

       2018年，F(xiàn)DA共批準了59款新藥。其中19款（占總量的32%）是first-in-class藥物。本文對這19款新藥進行詳細介紹。11種藥物（紅色加粗部分）為首次獲FDA批準的first-in-class藥物。

       1.Aimovig

       Aimovig(erenumab)是由安進研發(fā)的一款靶向CGRP受體的單克隆抗體藥物，于2018年5月17日獲FDA批準上市，用于預防和治療成人偏頭痛。同年7月份，該藥在歐盟獲批上市，用來預防每月出現(xiàn)4次以上偏頭痛的成人患者，目前針對兒童和青少年的臨床試驗尚處于Ⅰ期臨床試驗。

       2015年，安進和諾華簽署了共同開發(fā)協(xié)議。諾華因此獲得了在美國和日本以外的共同銷售權。2017年，協(xié)議稍作修改，諾華獲得了在美國的銷售權以及在加拿大的獨家銷售權。

       主要專利： WO 2010075238；US 2016311913；WO 2016171742

       2.Crysvita

       Crysvita(Burosumab)由協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會社研發(fā)，最先在歐盟獲批。2018年4月17日獲得FDA批準上市。作為一款抗FGF23單抗，Crysvita用于治療X連鎖低磷酸血癥佝僂病（XLH）。2019年1月，該藥獲準在日本上市，用于治療FGF23相關的低磷血癥佝僂病和軟骨病。

       主要專利：US2015353633

       3.Elzonris

       該藥由Stemline Therapeutics研發(fā)，于2018年12月21日獲FDA批準，用于治療成年或兩歲以上兒童的原代漿細胞樣樹突狀細胞瘤(BPDCN)。作為一種融合蛋白，Elzonris(Tagraxofusp)包含了白喉毒素(DT388)的催化和轉(zhuǎn)位結構域并融合了人IL-3，通過靶向CD123(IL-3受體亞基α)，將DT388轉(zhuǎn)運進入細胞內(nèi)從而殺傷腫瘤細胞。此外，該公司正開展該藥與pomalidomide和地塞米松聯(lián)用治療多發(fā)性骨髓瘤的早期臨床試驗，以及治療急性髓性白血病、系統(tǒng)性肥大細胞增多癥、骨髓纖維化等疾病。

       4.Galafold

       Galafold(migalastat)由Amicus Pharmaceuticals研發(fā)，最早于2016年在德國上市，用于治療16歲及以上的法布瑞氏癥（α-糖苷酶 A 缺陷）患者。2018年8月10日獲得FDA批準上市。法布瑞氏癥是由于基因突變導致α-糖苷酶A錯誤折疊。Migalastat可以與錯誤折疊的α-糖苷酶A結合，從而轉(zhuǎn)變?yōu)檎_的構象，最終使其發(fā)揮正常的功能。這類小分子藥物被成為藥理伴侶(pharmacological chaperones)。

       主要專利：WO 2012154681；WO 2014014938；WO 2014055988；WO 2018017721；WO 2018222655；WO 2018230628；US 2019000819；WO 2019017938；WO 2019020362；WO 2019046244

       合成路線：

       5.Gamifant

       Gamifant(emapalumab)是抗IFNγ單抗，由NovImmune研發(fā)。該藥于2018年11月20日獲批，用于治療原發(fā)性噬血細胞淋巴組織細胞增生癥(HLH)。Gamifant分別于2010年和2016年獲得孤兒藥和突破療法認證。目前被報道最多的不良反應包括：感染、高血壓等。

       主要專利：WO 2006109191、WO 2016177913、WO 2018078442

       6.Lucemyra

       鹽酸洛非西丁是由Britannia研發(fā)的選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，最初于1991年在英國上市用于治療阿 片戒斷綜合征。2018年5月16日獲得FDA批準治療成人的阿 片戒斷癥狀。

       合成路線：

       主要專利：US 3966757；WO 1998016226；WO 1999055334；WO 2005107806；WO 2009120735；WO 2009158477；WO 2010016844

       7.Lutathera

       中文名：镥[177Lu]奧索度曲肽或奧索瑞肽镥[177Lu]。

       CASNo.: 177943-88-3 分子量：1609.542

       Lutathera是一種生長激素抑制素二型受體配體，由Metronic公司研發(fā)。該藥最初于2017年在丹麥上市，用于治療成人胃腸胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP NETs）。2018年1月26日獲FDA批準。目前，該藥還有一項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗用于治療接受過一線療法的復發(fā)性或難治性擴散性小細胞肺癌（ES-SCLC）或者非進展性ES-SCLC或者聯(lián)用納武單抗晚期/不能動手術的Ⅰ-Ⅱ肺NETs。

       主要專利：WO 2016135214；WO 2016207732

       8.Onpattro

       Onpattro(Patisiran)是雙鏈RNA，是第一個被FDA批準的RNAi療法，由AlnylamPharmaceuticals研發(fā)，靶向突變型甲狀腺素運載蛋白(TTR)，2018年8月10日獲批用以治療家族性淀粉樣神經(jīng)病變。

       Sense strand:

       GUAACCAAGAGUAUUCCAUdTdT

       Anti-sense strand:

       AUGGAAUACUCUUGGUUACdTdT

       主要專利：WO 2001075164；WO 2002044321；WO 2008042973；WO 2009082817；WO 2009127060；WO 2010048228；WO 2010144740；WO 2016033326

       9.Orilissa

       Orilissa(elagolix sodium)于2018年7月23日獲批上市，治療子宮內(nèi)膜異位相關的中重度疼痛。elagolix sodium是口服促性腺激素釋放激素受體(GnRH)拮抗劑，由Neurocrine Biosciences研發(fā)。

       主要專利：WO 2005007165；US 2017056403

       合成路線：

       10.Oxervate

       Oxervate(cenegermin-bkbj)于2018年8月22日獲FDA批準上市，用于治療神經(jīng)營養(yǎng)性角膜炎。由Dompe研發(fā)，最初在歐洲上市，是一種重組β-神經(jīng)生長因子，是TrkA和LNGFR的外周選擇性激動劑。目前還有臨床試驗用于治療黃斑囊樣水腫、色素性視網(wǎng)膜炎以及干眼癥等疾病。

       11.Palynziq

       Palynziq(Pegvaliase)是一種酶替代療法，于2018年5月24日獲批用于治療苯丙酮尿癥。Pegvaliase是一種重組聚乙二醇化的苯丙氨酸解氨酶突變蛋白(S503, S565)。最初由Ibex研發(fā)。

       主要專利：WO 2006034373、WO 2009025760、WO 2011097335

       12. Poteligeo

       Poteligeo(mogamulizumab-kpkc)于2018年8月8日獲批，用于治療復發(fā)性或難治性CCR陽性非霍奇金淋巴瘤。該藥最先于2012年在日本上市，由Kyowa Hakko Kirin研發(fā)。該藥在2010年獲得FDA的孤兒藥認證，用于治療皮膚T細胞淋巴瘤以及外周T細胞淋巴瘤。

       主要專利：WO 2003018635；WO 2015179236；WO 2017010106；WO 2017127707；WO 2018101448；WO 2018159845

       13.Tavalisse

       Tavalisse(fostamatinib)于2018年4月17日獲得FDA批準上市，用于治療成人持續(xù)性或慢性免疫血小板減少癥。Tavalisse由Rigel研發(fā)，是R-406的前藥。目前該藥正進行二期臨床試驗用于治療IgA腎病以及自身免疫性溶血性貧血，還有三期臨床試驗用于治療類風濕性關節(jié)炎。此外，還有早期臨床試驗治療實體瘤和淋巴瘤，但是目前尚無更多進展被報道。作為Syk(Spleen tyrosine kinase)抑制劑，fostamatinib可以抑制肥大細胞、巨噬細胞和B細胞活化，從而抑制包括TNF、白介素在內(nèi)的多種炎性介質(zhì)。此外該藥還作用于Flt3以及ABCB1。

       主要專利：US 2006047135、WO 2006078846、US 2006276459、WO 2008064274、WO 2009061909、WO 2011002999、WO 2013014454、WO 2015095765、US 2015246125、US 2018000837

       合成路線：

       14.Tegsedi

       Tegsedi(Inotersen)是一種轉(zhuǎn)甲狀腺素淀粉樣蛋白抑制劑，由Ionis Pharmaceuticals(原名Isis Pharmaceuticals)研發(fā)。2018年最先在歐洲上市用于治療遺傳性患有轉(zhuǎn)甲狀腺素淀粉樣變性的成年病人的皮下多發(fā)性神經(jīng)病。隨后于2018年10月5日獲批在美國上市。作為一種反義療法，Inotersen目前還有二期臨床試驗用于治療家族性淀粉樣心肌病。

       其核酸序列為：TCTTGGTTACATGAAATCCC

       主要專利：WO2011139917、WO 2013173789

       15.Tibsovo

       Tibsovo(Ivosidenib)是口服異檸檬酸脫氫酶(IDH1)抑制劑，由Agios Pharmaceuticals研發(fā)。2018年7月20日，F(xiàn)DA批準其上市用于治療與突變型IDH1有關的復發(fā)性或難治性急性髓性白血病。目前仍在開展三期臨床試驗用于治療具有突變型IDH1不可切除或轉(zhuǎn)移性膽管癌。此外，Agios還開展了早期治療IDH1突變的實體瘤或者晚期白血病的臨床試驗。

       主要專利：WO 2013107291、WO 2015010626、WO 2015127173、WO 2015138837、WO 2015138839、CN 106496090、WO 2017066566、WO 2017066571、WO 2017096309、WO 2017146795、 US 2018353491

       合成路線：

       16.TOPXX 這個藥丙環(huán)的兩側的氫原子是有手性的，路線中沒有

       TOPXX(tecovirimat)由SIGA Technologies研發(fā)的抗天花口服小分子藥物，于2018年7月13日獲FDA批準。Tecovirimat對正痘病毒具有抗病毒活性，也是美國唯一一個獲批的抗天花藥物。其作用機理是抑制了所有正痘病毒里高度保守的p37蛋白，從而阻止了包膜病毒的形成。由于天花病毒早在上世紀就已被徹底消滅，因此這一藥物的獲批是基于非人類靈長類動物的疾病模型的試驗結果。

       主要專利：WO 2004112718、US 2007287735、US 2008004452、WO 2011119698、WO 2012018810、WO 2014028545、WO 2015009566、 WO 2017142910

       合成路線：

       17.Trogarzo

       Trogarzo(ibalizumab)于2018年3月6日獲FDA批準上市，用于治療治療方案失敗的多藥耐藥的HIV-1感染。Trogarzo作為單抗藥物，與細胞膜的CD4受體結合，阻止病毒進入從而阻斷感染。臨床前研究結果表明其并不會抑制免疫功能以及消耗CD4細胞。

       Trogarzo最先由Biogen研發(fā)，1998年轉(zhuǎn)讓給TaiMed Biologics。2016年，Thertechnologies獲許在美國和加拿大的獨家經(jīng)營權，一年后范圍擴大至歐盟、以色列、挪威、俄羅斯和瑞士。

       主要專利：WO1992009305

       18.Vitrakvi

       Vitrakvi(Larotrectinib sulfate)是由Array BioPharma原研的口服原肌球蛋白激酶抑制劑，該公司于2013年7月與Loxo Oncology達成合作協(xié)議。2016年，Larotrectinib獲得了FDA突破性療法認證。2018年11月26日獲批，用于治療具有神經(jīng)營養(yǎng)受體酪氨酸激酶(NTRK)基因融合的實體瘤和軟組織肉瘤。

       主要專利：WO 2010048314、WO 2010048314、US 2017281632、WO 2017176751、US 2018207162

       合成路線：

       19. Xofluza

       Xofluza(Baloxavir marboxil)是一款抗流感病毒 藥物（cap-依賴型核酸內(nèi)切酶），由日本鹽野義公司研發(fā)。該藥最先在日本上市，用于治療成人和兒童的甲型和乙型流感病毒。2018年10月24日獲FDA批準上市。不同與奧司他韋以及扎納米韋的作用機制，Xofluza抑制了病毒轉(zhuǎn)錄的第一步，從而抑制病毒。

       主要專利：WO 2016175224、WO 2017104691、WO 2017221869、WO 2018030463

       合成路線：

       參考文獻：

       [1] https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DrugInnovation/ucm592464.htm

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       [7]Grosenbach, Douglas W.; Honeychurch, Kady; Rose, Eric A.; Chinsangaram,Jarasvech; Frimm, Annie; Maiti, Biswajit; Lovejoy, Candace; Meara, Ingrid;Long, Paul; Hruby, Dennis E. (2018). "Oral Tecovirimat for the Treatment of Smallpox". N Engl J Med. 379: 44–53.

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