300億美元的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物市場(chǎng) 誰(shuí)主沉浮？

       類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種常見(jiàn)的炎癥性自身免疫疾病，其中70%RA患者為中重度患者，一線治療主要是以甲氨蝶呤為主的抗風(fēng)濕藥（DMARD），用于減輕炎癥等癥狀。但有部分患者對(duì)DMARDs應(yīng)答不足或不耐受，生物制劑、JAK靶向藥成為新選擇。

       Nature預(yù)測(cè)的2019年RA藥物市場(chǎng)份額

       根據(jù)Nature預(yù)測(cè)，2019年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物市場(chǎng)規(guī)模可達(dá)305億美元。按照目前上市產(chǎn)品份額、研發(fā)管線，可以把RA領(lǐng)域的公司分為三大梯隊(duì)。

       第一梯隊(duì)

       AbbVie、強(qiáng)生、安進(jìn)、BMS、羅氏

       以上公司均有RA藥物上市，占據(jù)了不小的市場(chǎng)份額，并且研發(fā)管線中有新產(chǎn)品

       在TNFα抑制劑出現(xiàn)之前，RA患者并無(wú)太多的用藥選擇且生活質(zhì)量差，TNFα可謂是RA藥物開(kāi)發(fā)史上最成功的靶點(diǎn)之一，也是艾伯維，輝瑞和強(qiáng)生等巨頭在RA市場(chǎng)的基礎(chǔ)。但隨著專利陸續(xù)過(guò)期，生物類似物的上市對(duì)這些老牌玩家的銷售額造成很大沖擊，巨頭們?cè)赗A領(lǐng)域的后續(xù)管線又會(huì)如何布局？

       艾伯維——后Humira時(shí)代，還看upadacitinib

       艾伯維基本主導(dǎo)了RA的市場(chǎng)。“藥王”Humira（阿達(dá)木單抗）于2002年在美國(guó)獲批，是第三個(gè)上市的TNF拮抗劑，目前Humira占RA市場(chǎng)大約1/4的份額。

       2018年，歐盟專利過(guò)期后已有5個(gè)Humira生物類似物正式上市。在美國(guó)，艾伯維與安進(jìn)、三星生物、Mylan、Freseni Kabi、山德士（諾華）、Momenta、輝瑞7家公司達(dá)成專利和解，以確保生物類似物在2023年前不會(huì)上市。目前只有勃林格殷格翰尚未與艾伯維達(dá)成和解協(xié)議，并且在2018年宣布生物類似物板塊業(yè)務(wù)主攻美國(guó)市場(chǎng)，看來(lái)二者之間還會(huì)是一場(chǎng)酣戰(zhàn)。

       艾伯維在RA領(lǐng)域的下一個(gè)支柱性產(chǎn)品可能是JAK1抑制劑upadacitinib，該產(chǎn)品于今年2月向FDA提交了上市申請(qǐng)。III期SELECT-COMPARE研究結(jié)果顯示，upadacitinib組患者實(shí)現(xiàn)20%緩解（ACR20）的比例高于安慰劑組（71% vs.36%），且在一系列次要終點(diǎn)上療效優(yōu)于阿達(dá)木單抗（ACR50：45％vs 29％；ACR70：25% vs13%；臨床緩解率：29％ vs 18％）。同時(shí)，AbbVie還在進(jìn)行BTK抑制劑與upadacitinib聯(lián)用的探索。

       艾伯維RA領(lǐng)域的產(chǎn)品進(jìn)展

       強(qiáng)生——從TNF轉(zhuǎn)向IL-23/IL-17A

       強(qiáng)生通過(guò)開(kāi)發(fā)第一、二代的TNFa抑制劑Remicade(英夫利昔單抗)和Simponi(戈利木單抗)奠定RA領(lǐng)域的巨頭地位。2011年默沙東通過(guò)與強(qiáng)生簽訂合作協(xié)議獲得這兩個(gè)產(chǎn)品在北美以外其他市場(chǎng)的分銷權(quán)。目前，英夫利昔單抗在歐洲市場(chǎng)的銷售額因?yàn)樯镱愃莆锏臎_擊而大幅降低。

       Simponi上市時(shí)候面臨的競(jìng)爭(zhēng)較為激烈，前有BMS上市3年的Orencia (阿巴西普)，后有UCB同年上市的Cimzia (塞妥珠單抗)，Simponi的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)主要是皮下注射每月1次。

       強(qiáng)生的風(fēng)濕病管線因近年放棄了2個(gè)RA藥物（sirukumab和FR104），重心更傾向于銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)，所以重點(diǎn)放在IL-23/IL-17A通路生物制劑開(kāi)發(fā)，也納入RA人群進(jìn)行探索。

       強(qiáng)生RA領(lǐng)域的產(chǎn)品進(jìn)展

       輝瑞——生物類似物和Tofacitinib

       Enbrel (依那西普)是第一個(gè)批準(zhǔn)用于RA的TNF拮抗劑，安進(jìn)和輝瑞分別2002年和2009年通過(guò)收購(gòu)依那西普的原開(kāi)發(fā)公司Immunex和惠氏，獲得了共同商業(yè)化權(quán)利，安進(jìn)負(fù)責(zé)依那西普在美國(guó)和加拿大市場(chǎng)的銷售，而輝瑞負(fù)責(zé)依那西普在美國(guó)和加拿大以外地區(qū)的銷售。但依那西普歐盟專利已在2015年過(guò)期，2018年輝瑞公布的Enbrel銷售額只有安進(jìn)負(fù)責(zé)的北美市場(chǎng)的一半。

       輝瑞在美國(guó)上市了第一個(gè)JAK抑制劑Xeljanz（托法替布）用于RA治療，但是這個(gè)藥物在歐盟的上市進(jìn)程不順利，因?yàn)榘踩詥?wèn)題被兩次拒絕，直到2017年3月才獲得批準(zhǔn)。

       近期，托法替布治療RA長(zhǎng)期有效安全性臨床結(jié)果顯示其安全性良好，4500例患者隨訪9.5年，僅有4%的患者因效果不佳而退出試驗(yàn)，24%的患者因不良反應(yīng)退出。自從在2015年以170億美元收購(gòu)Hospira后，生物類似物板塊成為輝瑞重要的業(yè)務(wù)之一，加上早期臨床的5個(gè)新藥，輝瑞還是能繼續(xù)保持在RA的市場(chǎng)份額。

       輝瑞RA領(lǐng)域的產(chǎn)品進(jìn)展

       安進(jìn)——老藥新用之RA適應(yīng)癥探索

       對(duì)安進(jìn)來(lái)說(shuō)比較幸運(yùn)的是依那西普的美國(guó)專利到2028年才過(guò)期，短期內(nèi)免于生物類似物的沖擊。安進(jìn)與第一三共合作的Pralia (denosumab)靶向RANKL通路，主要抑制破骨細(xì)胞的生成，最初批準(zhǔn)于骨質(zhì)疏松和癌癥骨轉(zhuǎn)移，繼而在2017年被批準(zhǔn)用于RA患者骨侵蝕。

       安進(jìn)除了加入生物類似物的戰(zhàn)場(chǎng)外，早期管線中將兩個(gè)主要用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡藥物也在納入RA患者進(jìn)行探索，IL-2和ICOSLG/BAFF在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的表達(dá)和機(jī)制的發(fā)現(xiàn)都早于RA。

       安進(jìn)RA領(lǐng)域的產(chǎn)品進(jìn)展

       BMS——后續(xù)管線只看BTK抑制劑

       BMS在2005年成功上市了Orencia(阿巴西普)，單藥或與除NF拮抗劑以外的DMARDs聯(lián)用用于治療TNF拮抗劑不應(yīng)答的RA患者，進(jìn)入了RA藥物市場(chǎng)。阿巴西普是首個(gè)通過(guò)靶向T細(xì)胞治療RA的生物制劑，通過(guò)抑制T細(xì)胞共刺激，抑制 TNFα、IFN-γ以及 IL-2 等炎癥因子的產(chǎn)生。

       Orencia避免了與TNF拮抗劑爭(zhēng)奪市場(chǎng)，憑借良好安全性、靜脈和皮下注射雙劑型等優(yōu)勢(shì)，上市后銷都力壓Cimzia和Actemra，并在2017年開(kāi)始超過(guò)Simponi，但歐盟專利已在2017年過(guò)期，美國(guó)專利也將在2019年過(guò)期，BMS目前的RA管線中只有BTK抑制劑。

       BMS公司RA領(lǐng)域的產(chǎn)品進(jìn)展

       羅氏——繼續(xù)依賴Actemra

       羅氏通過(guò)收購(gòu)基因泰克而進(jìn)入RA市場(chǎng)，Rituxan/MabThera(利妥昔單抗)雖被批準(zhǔn)用于RA，但歐盟和美國(guó)專利已經(jīng)在2013年和2018年陸續(xù)過(guò)期，且收入來(lái)源主要為治療B細(xì)胞白血病，RA只占很少的一部分。所以目前羅氏RA的主要產(chǎn)品為Actemra (托珠單抗)，療效和安全性與TNF拮抗劑類似，RA管線中只有一個(gè)BTK抑制劑。

       羅氏RA領(lǐng)域的產(chǎn)品進(jìn)展

       艾伯維和輝瑞在RA市場(chǎng)份額將會(huì)繼續(xù)穩(wěn)定增長(zhǎng)，強(qiáng)生和安進(jìn)能繼續(xù)維持市場(chǎng)份額，但有意轉(zhuǎn)向其他自身免疫疾病。第一梯隊(duì)中份額較少的BMS和羅氏未來(lái)RA市場(chǎng)則押寶在BTK抑制劑上，這個(gè)靶點(diǎn)在RA的開(kāi)發(fā)比B細(xì)胞白血病緩慢和波折得多。BTK抑制劑除了可以通過(guò)抑制B細(xì)胞增殖和存活而抑制B細(xì)胞淋巴瘤惡化，還被認(rèn)為具有抑制轉(zhuǎn)錄因子活化，減少炎癥因子釋放，有望緩解RA疾病進(jìn)程的功能。

       首個(gè)探索RA的BTK抑制劑是新基的spebrutinib，但2016年其II期試驗(yàn)沒(méi)有達(dá)到第4周ACR20的主要終點(diǎn)；去年禮來(lái)因poseltinib在II期試驗(yàn)缺乏有效性，決定放棄開(kāi)發(fā)這個(gè)從韓美買來(lái)的BTK抑制劑。目前默克的evobrutinib在IIb試驗(yàn)中選擇僅納入對(duì)甲氨蝶呤應(yīng)答不足且未使用生物制劑治療的患者，比spebrutinib和poseltinib納入的人群（包括對(duì)甲氨蝶呤或TNF拮抗劑應(yīng)答不足的患者）更為嚴(yán)苛，而艾伯維則選擇加入upadacitinib與ABBV-105聯(lián)用于對(duì)傳統(tǒng)和生物DMARD應(yīng)答不足的患者。

       第二梯隊(duì)

       禮來(lái)、UCB、賽諾菲

       第二梯隊(duì)的公司均通過(guò)收購(gòu)或合作成功上市一個(gè)產(chǎn)品而進(jìn)入RA市場(chǎng)，但目前看基本無(wú)后續(xù)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)計(jì)劃。

       禮來(lái)——巴瑞替布撥云見(jiàn)日

       禮來(lái)的JAK抑制劑Olumiant (巴瑞替尼)是在美國(guó)上市用于RA的第二個(gè)JAK抑制劑，在美國(guó)市場(chǎng)銷售明顯低于托法替布,但因在2018年搶先其一個(gè)月在歐盟上市，銷售量方面領(lǐng)先約10%。

       在此之前，禮來(lái)嘗試進(jìn)入RA市場(chǎng)的道路并不平坦，2013年初抗-BAFF單抗tabalumab在III期試驗(yàn)和BTK抑制劑poseltinib先后宣告失敗，目前禮來(lái)沒(méi)有其他RA藥物的開(kāi)發(fā)計(jì)劃。

       禮來(lái)RA領(lǐng)域的產(chǎn)品進(jìn)展

       優(yōu)時(shí)比——塞妥珠單抗作為支撐

       與禮來(lái)類似的還有優(yōu)時(shí)比（UCB），憑借二代TNF拮抗劑Cimzia(certolizumab-pegol)在2009年打入RA市場(chǎng)，后續(xù)開(kāi)發(fā)了一些產(chǎn)品但都不順，包括2012年停止抗IL-6單抗olokizumab開(kāi)發(fā)計(jì)劃，并在2013年將其開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)授予R-Pharm，目前處于III其臨床試驗(yàn)。

       優(yōu)時(shí)比2016年曾嘗試將IL-17A單抗Bimekizumab與Cimzi聯(lián)用于中重度RA患者，但由于未顯示療效而暫停研究。

       優(yōu)時(shí)比RA領(lǐng)域的產(chǎn)品進(jìn)展

       賽諾菲——深耕IL-6抑制劑

       賽諾菲通過(guò)收購(gòu)從Regeneron和Ablynx獲得兩個(gè)IL-6抑制劑，在Kevzara(sarilumab)上市之時(shí)又放棄了兩個(gè)晚期IL-6抑制劑項(xiàng)目的合作開(kāi)發(fā)，分別是J&J和GSK的sirukumab 和Alder Pharmaceutical的clazakizumab，但RA市場(chǎng)留給IL-6抑制劑的空間已經(jīng)有限。

       Ablynx帶來(lái)的TNF-α 納米抗體Ozoralizumab目前處于II期臨床，優(yōu)勢(shì)在于增強(qiáng)TNFa靶向性和和延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的半衰期，中國(guó)和日本開(kāi)發(fā)和商業(yè)化分別在2014和2015年授予億騰醫(yī)藥和Taisho。

       賽諾菲RA領(lǐng)域的產(chǎn)品進(jìn)展

       第3梯隊(duì)

       Gilead

       第3梯隊(duì)公司目前在RA領(lǐng)域尚無(wú)上市產(chǎn)品，但產(chǎn)品線中有布局。Gilead的JAK1 抑制劑Filgotinib可能會(huì)是第四個(gè)進(jìn)入RA市場(chǎng)的JAK抑制劑，需要Gilead在市場(chǎng)推廣上下更多功夫了。

       Filgotinib最初在2012年由艾伯維與Galapagos聯(lián)合開(kāi)發(fā)，但2015年艾伯維自家的ABT-494在兩項(xiàng)對(duì)甲氨蝶呤或一種TNF拮抗劑沒(méi)有應(yīng)答不足的RA患者試驗(yàn)中獲得陽(yáng)性結(jié)果，使得艾伯維放棄了合作。同年Gilead宣布投資20億美元與Galapagos合作開(kāi)發(fā)Filgotinib。

       Filgotinib在代號(hào)為FINCH1和FINCH3的III期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)。從已完成的臨床試驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，F(xiàn)ilgotinib比JAK抑制劑前輩們具有更好的安全性，特別是在嚴(yán)重感染和靜脈血栓方面更優(yōu)。Gilead另一個(gè)II期藥物為脾酪氨酸激酶抑制劑GS-9876，同時(shí)也開(kāi)啟了GS-9876+ Filgotinib聯(lián)用于RA的試驗(yàn)。

       GileadRA領(lǐng)域的產(chǎn)品進(jìn)展

       結(jié)語(yǔ)

       RA治療藥物市場(chǎng)潛力巨大，也較為成熟。三大TNF拮抗劑黃金時(shí)代后，白介素崛起了一段時(shí)間，如今目光又轉(zhuǎn)向JAK抑制劑，加上生物類似物日漸激烈的的價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)，RA變成了各家想分但又不作為唯一賭注的市場(chǎng)。新進(jìn)者以二三代產(chǎn)品躍躍欲試，而早期占據(jù)RA市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)的公司開(kāi)始轉(zhuǎn)向其他風(fēng)濕性疾病藥物的研發(fā)。

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